S100B表达调控年龄依赖性实验性自身免疫性脑脊髓炎病理进程的机制研究

《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：Experimental autoimmune encephalomyelitis pathogenesis alters along animal age: impact of S100B expression

本文推荐：针对多发性硬化症(MS)中年龄相关病理差异及治疗响应机制不明的关键问题，里斯本大学团队通过建立3/6/12月龄C57BL/6小鼠EAE模型，结合S100B基因敲除技术，首次揭示衰老通过S100B介导的补体系统失调和微glia吞噬功能障碍加剧神经炎症，而S100B缺失可提升Treg细胞比例并改善轴突完整性，为年龄分层治疗策略提供新靶点。研究发表于《Journal of Neuroimmune Pharmacology》。

　　随着人口老龄化加剧，晚发型多发性硬化症(MS)患者比例持续上升，这类患者往往对现有疾病修饰治疗(DMTs)反应较差且预后不良。作为MS研究的重要动物模型，实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)既往多采用年轻动物，忽视了年龄因素对疾病进程的影响。更关键的是，星形胶质细胞分泌的钙结合蛋白S100B虽被证实与MS严重程度相关，但其在衰老过程中的作用机制仍是未解之谜。里斯本大学医学院团队通过创新性地构建不同年龄阶段的EAE模型，揭示了神经炎症、免疫衰老与S100B表达的动态关联，为开发年龄特异性的治疗策略提供了理论依据。

研究采用3/6/12月龄雌性C57BL/6小鼠建立EAE模型，通过临床评分系统和新型衰弱指数(FI)评估症状，结合免疫组化、Western blot和流式细胞术分析脊髓损伤特征。关键发现包括：12月龄EAE小鼠脊髓病灶面积虽减小但呈现更严重的神经炎症反应，表现为GFAP⁺星形胶质细胞和Iba1⁺小胶质细胞活化增加；补体成分C1q/C3α表达下降导致髓鞘碎片清除障碍；CD8⁺T细胞浸润显著增加而CD4⁺CD25^-Foxp3⁺调节性T细胞功能受损。S100B敲除后，老年小鼠微glia吞噬相关基因TREM2/MERTK表达恢复，病灶区NF200⁺轴突数量增加，脾脏中CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg细胞比例显著提升。

在"Middle-aged EAE Mice Show a Decreased White Matter Lesioned Area in the Spinal Cord"部分，研究发现12月龄EAE小鼠脊髓白质病灶面积反而小于年轻组，但伴随更严重的运动功能障碍，提示衰老可能改变病变分布模式。"Middle-aged EAE Mice have an Reactivity in Spinal Cord Demyelinated Lesions"揭示老年小鼠病灶区胶质细胞活化程度显著增高，形成慢性炎症微环境。"Middle-aged EAE Mice Show Impaired Complement Response and Myelin Debris Clearance by Microglia"首次证实衰老导致补体系统功能失调，C1q/C3α表达下降使微glia吞噬能力受损。"Middle-aged EAE Mice Show an Increased Infiltration of CD4 and CD8 T cells"显示老年组CD8⁺T细胞浸润增加与疾病恶化相关。

研究结论创新性地提出：S100B通过年龄依赖的方式调控EAE进程，在老年个体中加剧补体系统失调和免疫稳态失衡；靶向S100B可同时改善神经炎症和促进髓鞘修复，尤其对老年个体效果显著。该研究不仅填补了衰老与神经免疫交互作用的认知空白，更提示临床治疗MS需考虑患者年龄分层，为开发新型年龄特异性疗法奠定基础。未来研究可进一步探索S100B-RAGE信号通路在衰老过程中的动态变化，以及其在其他神经退行性疾病中的普适性机制。