PNAS解开苯二氮卓类药物副作用背后几十年的谜团

弗吉尼亚州立大学药物化学家郭有忠说，确定一种关键蛋白质的作用可以改善常见的精神健康药物，并指出治疗炎症相关疾病的新方法。

　　

像安定和阿普唑仑这样的苯二氮卓类药物经常被用来治疗焦虑、失眠和癫痫。虽然这些药物作为短期治疗是有效的，但研究人员正试图更好地了解苯二氮卓类药物在长期使用后的影响。一些专家认为，长期使用这种药物可能会影响我们体内的炎症水平，因为之前的研究表明，苯二氮卓类药物可能会增加发生或恶化炎症的风险，比如肺部炎症和炎症性肠病。多年来，专家们一直试图更好地了解可能导致这些副作用的分子机制，但没有取得多大成功。

现在，由弗吉尼亚联邦大学和哥伦比亚大学领导的一个研究小组对一种被怀疑与苯二氮卓类药物相关的炎症有关的蛋白质有了新的认识。他们的研究结果发表在3月27日的《美国国家科学院院刊》上，可以为改进苯二氮卓类药物设计的策略提供信息，并为治疗炎症相关疾病（包括某些癌症、关节炎、阿尔茨海默病和多发性硬化症）开辟新的机会。

VCU药学院药物化学系副教授郭有忠博士是这项新研究的主要研究人员之一，他说：“人们已经做了许多尝试来确定这种神秘膜蛋白家族的结构并阐明其功能。现在，经过几十年的研究，我们终于有了有希望的证据，解决了围绕这种蛋白质的一些谜团，这可能对推进苯二氮卓类药物的设计至关重要。”

苯二氮卓类药物通过与大脑中的GABAA受体结合而产生治疗效果；然而，该药物对位于细胞线粒体外膜上的人类线粒体富含色氨酸的感觉蛋白（HsTSPO1）具有同样强的亲和力。这种类型的蛋白质与包括阿尔茨海默病在内的几种神经退行性疾病有关，研究人员怀疑HsTSPO1可能与苯二氮卓类药物的某些副作用有关。

然而，该蛋白家族的结构和功能在科学界一直存在争议，阻碍了了解其在疾病中的作用和开发有效治疗方法的努力。许多科学家推测，HsTSPO1的潜在功能是跨膜运输胆固醇，以调节类固醇激素的产生。但是郭和哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院生物化学和分子生物物理系教授、这项新研究的合著者韦恩·亨德里克森博士认为，HsTSPO1更有可能具有不同的功能。

“像HsTSPO1这样富含色氨酸的感觉蛋白存在于所有形式的生命中，从细菌和植物到动物和人类，”郭说，他也是VCU药物发现中心的研究人员。“我们知道这种蛋白质在细菌中起着酶的作用，当你考虑到进化理论时，同样类型的蛋白质也可能是人类的一种酶。”

郭对这一领域的兴趣始于他在哥伦比亚大学做博士后研究员时，亨德里克森是他的导师。从那以后，两人一直在合作，试图解开这种蛋白质结构和功能背后的谜团。

长期以来，HsTSPO1的结构一直没有得到解决，部分原因是用于分析膜蛋白的方法。细胞膜和细胞器（如线粒体）由脂质双分子层组成，蛋白质附着在结构上或嵌入其中。研究人员使用洗涤剂来提取和稳定这些蛋白质。然而，这个过程会干扰蛋白质-脂质相互作用，而这些相互作用通常对这些蛋白质的结构稳定性和功能至关重要。

为了克服这一挑战，郭和他的同事们开发了一种无洗涤剂的方法，命名为天然细胞膜纳米颗粒系统，它使用膜活性聚合物来分离和稳定膜蛋白，同时保持它们与天然脂质的相互作用。利用这项技术，研究人员能够在更接近其自然细胞膜环境的状态下研究HsTSPO1，揭示了蛋白质结构和与其他化合物相互作用的新见解。

“由洗涤剂引起的蛋白质不稳定性阻碍了我们之前对其结构和功能的充分表征，”郭说。“然而，在我们的分析中，我们发现HsTSPO1在胆固醇存在时发挥其功能，这表明在与其自然栖息地相似的环境中研究这种蛋白质是多么重要。”就像你把一条鱼从水里捞出来，它仍然是一条鱼，但它的行为会非常不同。”

通过这种方法，研究小组发现证据表明HsTSPO1作为一种酶起作用。他们发现HsTSPO1可以分解原卟啉IX（一种在富氧红细胞中发现的化合物），从而产生一种新的产物，科学家们将其命名为胆红素。这种产品有助于控制我们体内“活性氧”（ROS）的水平，ROS是一种如果不受控制会导致炎症和杀死细胞的化合物。这一发现表明，当安定和其他苯二氮卓类药物与HsTSPO1结合时，它们会抑制这种蛋白质控制细胞中ROS水平的能力。这可能有助于解释为什么这些药物会随着时间的推移而产生副作用，尽管需要更多的研究来充分了解这些分子机制是否在导致不良副作用中起作用。

Hendrickson说：“我们发现HsTSPO1的酶活性既减少了ROS的产生，也减少了ROS的中和。”“这一发现为药物发现的新方法提供了依据。”

对HsTSPO1功能的新认识可以帮助制药公司开发改进的苯二氮卓类药物。此外，由于新发现的调节活性氧的作用，研究人员说，HsTSPO1可能作为一个有希望的药物靶点，用于监测和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症，以及其他与HsTSPO1有关的炎症相关疾病。这包括一些癌症、关节炎和多发性硬化症。

“苯二氮卓类药物仍被广泛用于治疗焦虑、失眠、癫痫和其他疾病。现在我们已经了解了HsTSPO1的工作原理，我们可能会开发出副作用更小的更好的药物。”“但在更大的范围内，我们对这种蛋白质的见解可能对为受炎症性疾病影响的患者开发新的治疗方案具有重要意义。”