多模态融合揭示IDH野生型胶质瘤新型分子分型：放射病理-蛋白基因组学鉴定预后与治疗靶点

编辑推荐：本研究针对IDH野生型胶质瘤异质性难题，通过整合放射组学、病理组学、基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，建立多模态融合分型（MOFS）框架，鉴定出3种具有显著预后差异的亚型（MOFS1/2/3），发现STRAP是MOFS2特异性治疗靶点，证实MOFS3对PD-1抑制剂敏感，并开发基于深度神经网络的影像学分类器，为精准诊疗提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，其IDH野生型亚型患者5年生存率不足10%。尽管世界卫生组织（WHO）已基于IDH突变状态对胶质瘤进行重新分类，但IDH野生型GBM仍存在显著的瘤间和瘤内异质性，传统基于单组学的分类系统难以全面揭示其生物学特征。更棘手的是，现有治疗方案对部分患者效果有限，亟需建立更精确的分型体系来指导个体化治疗。这一临床困境催生了一个关键科学问题：如何通过多维度数据整合，破译IDH野生型胶质瘤质性本质？

郑州大学第一附属医院联合多家机构的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，通过创新性地整合放射组学（Radiomics）、全切片数字病理（WSI）、全外显子测序（WES）、转录组（RNA-seq）和质谱蛋白质组（MS）数据，建立了多模态融合分型（MOFS）框架。这项研究纳入了1,194例IDH野生型胶质瘤患者，其中122例具备完整多组学数据（FAHZZU1队列），通过11种算法进行中级数据融合，最终鉴定出三个具有显著生物学和临床差异的亚型：神经发育型（MOFS1）、增殖型（MOFS2）和肿瘤微环境富集型（MOFS3）。值得注意的是，MOFS1患者表现出最佳的生存预后（中位生存期显著延长），其特征是神经突触相关通路激活和神经元浸润；MOFS2则具有最差的临床结局，伴随显著的基因组不稳定性（CNV负荷增加2.3倍）和细胞周期通路激活；而MOFS3展现出独特的免疫浸润特征（CD8⁺T细胞丰度提高1.8倍），对PD-1抑制剂治疗响应率显著优于其他亚型（P=0.09）。

研究团队采用的关键技术路线包括：1）多中心队列设计（FAHZZU1/2/3三个独立验证队列）；2）基于N4ITK算法校正的MRI特征提取（保留4,271个稳定放射组学特征）；3）CellProfiler驱动的病理图像定量分析；4）CNVkit结合GISTIC2.0的基因组变异检测；5）弹性反向传播优化的深度神经网络（DNN）分类器开发。这些技术的协同应用确保了多模态数据整合的可靠性。

在分子机制层面，研究揭示了几个突破性发现：首先，通过比较基因组学分析发现MOFS2特异性高频突变基因SCN5A（突变率38% vs 其他亚型<10%，P<0.001）和USH2A（突变率29%），这些基因与染色体不稳定性（CIN）表型密切相关。更重要的是，STRAP基因在MOFS2中呈现特异性扩增（发生率64%），其表达水平与患者不良预后显著相关（HR=2.7，P<0.001），免疫组化验证显示STRAP高表达组生存期缩短40%（P=0.00015）。其次，MOFS3的肿瘤微环境分析发现，基质成分（StromalScore）可作为独立预后指标（AUC=0.83），将MOFS3进一步分为高/低基质组后，其生存差异达到显著水平（P<0.01），这与传统认为GBM预后主要取决于肿瘤细胞特性的观点形成重要补充。

研究的临床转化价值体现在：1）开发了基于22个MRI特征的DNN分类器，在独立验证集中对MOFS2的预测AUC达0.968；2）鉴定出S100A4作为基质含量的生物标志物（IHC评分与RNA表达相关性r=0.82）；3）首次证实STRAP抑制剂可能成为MOFS2患者的潜在治疗选择。这些发现为实施"分型而治"的精准医疗策略提供了理论依据。

在讨论部分，作者强调了该研究相较于传统分类系统的三大优势：1）严格遵循2021WHO分类标准，排除了IDH突变型病例的干扰；2）首次整合蛋白组数据，发现磷酸化通路在MOFS2中的特异性激活；3）通过放射-病理关联分析，实现了宏观影像特征与微观分子机制的桥接。值得注意的是，虽然研究存在公共数据集多组学数据不全的局限，但通过开发的RNA-seq集成分类器（包含17种机器学习算法），在8个外部队列中成功验证了MOFS分型的稳健性（所有队列P<0.05）。

这项研究的意义不仅在于建立了IDH野生型胶质瘤的新分类标准，更重要的是展示了多模态数据融合在肿瘤精准医学中的方法论价值。研究者开源的MOFSR软件包（GitHub可获取）为同类研究提供了标准化分析流程。未来，基于该分型的临床试验设计（如MOFS2靶向STRAP、MOFS3采用免疫联合治疗）有望改善这类难治性肿瘤的治疗现状，推动神经肿瘤领域向"多组学指导的个体化治疗"新时代迈进。