《Science》科学家利用CRISPR解决了一个长期存在的帕金森病之谜

　　

帕金森氏症研究中一个长期存在的谜团是，为什么一些携带致病变异的人会增加患帕金森氏症的风险，而另一些携带这种变异的人却不会。流行的理论认为，额外的遗传因素可能起作用。

为了解决这个问题，西北医学院的一项新研究使用了一种称为CRISPR干扰的现代技术，系统地检查了人类基因组中的每个基因。科学家们发现了一组新的导致帕金森病风险的基因，这为以前未开发的治疗帕金森病的药物靶点打开了大门。

全世界有超过1000万人患有帕金森病，这是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。

这项研究发表在4月10日的《Science》杂志上。通讯作者，西北大学Feinberg医学院Davee神经病学系主任，Feinberg神经科学研究所主任Dimitri Krainc博士说：“我们的研究表明，遗传因素的组合在帕金森病等疾病的表现中起着重要作用，这意味着必须考虑针对这类疾病的几种关键途径进行治疗。”

Krainc说：“通过研究成千上万的患者，也有可能在易感个体中识别出这些遗传因素，这是具有挑战性和昂贵的。相反，我们使用全基因组CRISPR干扰筛选来沉默细胞中每个编码蛋白质的人类基因，并确定那些对帕金森病发病机制重要的基因。”

指挥官基因的变异会导致帕金森病

该研究发现，一组名为Commander的16种蛋白质聚集在一起，在向溶酶体运送特定蛋白质方面发挥了以前未被认识到的作用。溶酶体是细胞的一部分，起着回收中心的作用，分解废物、旧细胞部分和其他不需要的物质。

先前的研究发现，患帕金森病和路易体痴呆（DLB）的最大风险因素是携带GBA1基因的致病变异。这些有害的变异降低了一种叫做葡萄糖脑苷酶（GCase）的酶的活性，这种酶在溶酶体中对细胞的再循环过程很重要。然而，目前尚不清楚为什么一些携带致病性GBA1变异的人会患上帕金森病，而另一些人则不会。为了解决这个问题，目前的研究确定了Commander复合物基因和相应的蛋白，这些基因和蛋白在溶酶体中特异性地调节GCase活性。通过检查来自两个独立队列（UK Biobank和AMP-PD）的基因组，科学家们发现，与没有PD的人相比，PD患者的Commander基因存在功能缺失变异。

Krainc说：“这表明这些基因的功能缺失变异增加了帕金森病的风险。”

改善溶酶体功能的新药物靶点

溶酶体功能障碍——或者当细胞的循环系统出现故障时——是包括帕金森病在内的几种神经退行性疾病的共同特征。这项研究揭示了Commander复合物在维持溶酶体功能中起着重要作用，这表明帮助Commander蛋白更好工作的药物也可能改善细胞的再循环系统。

未来的研究将需要确定Commander复合物在其他表现出溶酶体功能障碍的神经退行性疾病中发挥作用的程度。

“如果在这些个体中观察到Commander功能障碍，靶向Commander的药物可以在治疗溶酶体功能障碍方面具有更广泛的治疗潜力，”Krainc说。“在这种情况下，靶向commander的药物也可以作为其他PD治疗的补充，例如旨在增加溶酶体GCase活性的治疗，作为潜在的组合治疗。”

其他西北大学的作者包括第一共同作者博士后Georgia Minakaki和神经病学研究助理教授Nathaniel Safren，以及博士后Bernabe I. Bustos和神经病学助理教授Niccolo Mencacci博士。