肺泡巨噬细胞通过调控季节性冠状病毒OC43感染预防重症肺炎的机制研究

《Cell Reports》：Alveolar macrophages critically control infection by seasonal human coronavirus OC43 to avoid severe pneumonia

本研究揭示了肺泡巨噬细胞（AMΦ）在季节性冠状病毒HCoV-OC43感染中的核心防御作用。通过建立AMΦ缺陷小鼠模型，首次证实AMΦ缺失会引发TLR2依赖性中性粒细胞过度浸润和NETs释放，导致COVID-19样重症肺炎。该发现为理解冠状病毒免疫病理机制提供了新视角，对呼吸道病毒感染防治具有重要临床意义。

　　肺泡巨噬细胞在季节性冠状病毒防御中的核心作用

季节性冠状病毒OC43（HCoV-OC43）通常仅引起轻微症状，但其导致重症肺炎的宿主因素尚不清楚。最新研究通过建立小鼠模型，系统揭示了肺泡巨噬细胞（AMΦ）在控制HCoV-OC43感染中的关键作用。

免疫应答特征分析
研究发现HCoV-OC43感染可诱导小鼠产生滤泡辅助性T细胞（Tfh）和生发中心B细胞（GC B cells），但缺失T/B细胞的Rag1^-/-小鼠仍能有效清除病毒。值得注意的是，先天免疫信号通路（包括TLR2和TLR3）的激活虽能诱导炎症因子和I型干扰素产生，但对病毒清除并非必需。

AMΦ缺陷引发重症肺炎
使用Csf2rb^-/-基因敲除小鼠或氯膦酸盐脂质体清除AMΦ后，HCoV-OC43感染导致小鼠体重急剧下降（达20%），肺部病毒载量显著增加，并出现严重肺炎。组织学分析显示肺泡间隔增厚、大量炎性细胞浸润等COVID-19样病理特征。通过AMΦ过继转移实验证实，回输AMΦ可完全逆转这些病理变化。

分子机制解析
免疫荧光和电镜观察显示，AMΦ能有效吞噬HCoV-OC43并促进其溶酶体降解。在AMΦ缺失情况下，病毒通过TLR2信号通路刺激肺上皮细胞产生CXCL1/2/5等趋化因子，募集CXCR2⁺中性粒细胞浸润肺部。单细胞测序发现这些中性粒细胞呈现CD177^high亚型，与重症COVID-19患者特征相似，并伴随中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成。

临床相关性验证
转录组分析显示，AMΦ缺陷小鼠肺部基因表达谱与重症COVID-19患者高度相似，包括S100A8等标志基因上调。通过使用CXCR2抑制剂或清除中性粒细胞，可显著改善肺炎症状，证实了该通路的关键作用。

这项研究不仅阐明了AMΦ在季节性冠状病毒防御中的核心地位，还为理解COVID-19重症化机制提供了新视角。AMΦ的功能状态可能成为预测冠状病毒感染预后的重要指标，其调控机制为开发新型抗病毒策略提供了潜在靶点。