高脂刺激通过 TPM1/P53/SHISA5 轴诱导心房结构重塑：机制探索与潜在干预新方向

《Lipids in Health and Disease》：High-fat stimulation induces atrial structural remodeling via the TPM1/P53/SHISA5 Axis

为探究高脂水平促进房颤（AF）进展的潜在机制，研究人员开展了以高脂刺激与心房结构重塑关系为主题的研究。结果表明，高脂刺激可通过 TPM1/P53/SHISA5 轴诱导心房纤维化。这为理解 AF 发病机制及探索新干预措施提供了理论依据。

　　在心血管疾病的研究领域中，心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）一直是备受关注的焦点。AF 作为最常见的快速性心律失常，常常伴随着一系列严重的临床症状。它与中风、心力衰竭、认知障碍等并发症紧密相连，给患者的健康带来极大威胁。随着人口老龄化加剧，AF 的发病率不断攀升，然而其发病机制却尚未完全明晰。目前普遍认为，心房重塑在 AF 的发生和发展过程中起着核心作用，其中结构重塑更是 AF 维持的主要基础。而高脂血症作为心血管疾病的重要危险因素，是否以及如何影响心房结构重塑进而推动 AF 进展，成为亟待解决的科学问题。

为了深入探究这一问题，山东第一医科大学第一附属医院暨山东省千佛山医院以及山东大学齐鲁医学院的研究人员展开了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在体内实验方面，构建了高脂饮食（High-Fat Diet，HFD）诱导的大鼠模型，并运用腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）技术进行基因干预；在体外实验中，利用棕榈酸（Palmitic Acid，PA）刺激建立细胞模型，通过蛋白质组学、转录组学测序分析筛选差异表达的蛋白质和基因，还运用了 Western blot、免疫组化、免疫荧光等技术检测蛋白质表达 。

研究结果如下：

1. TPM1 作为潜在靶蛋白的鉴定：通过对 HFD 喂养大鼠的研究发现，其心房组织纤维化程度加重，同时 TPM1 蛋白表达显著上调。PA 刺激 AC16 心肌细胞后，TPM1 蛋白表达也明显增加，且 PA 刺激还会促进 AC16 细胞分泌富含 TPM1 的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）。
2. TPM1 对 HCF 细胞的影响：TPM1 刺激可诱导人心脏成纤维细胞（Human Cardiac Fibroblasts，HCF）增殖和纤维化，通过 RNA 测序分析确定了 SHISA5 是 TPM1 的下游靶基因。进一步研究发现，TPM1 刺激会诱导 HCF 细胞内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ER stress）和自噬，而抑制 ER 应激能够减轻细胞纤维化。
3. TPM1/P53/SHISA5 轴的调控作用：分析 HCF 细胞的细胞质和细胞核蛋白发现，TPM1 刺激会使细胞核中 P53 表达下调。激活 P53 以及过表达 SHISA5 均能减轻 ER 应激、自噬和纤维化水平。
4. 体内动物实验验证：构建 HFD 诱导的大鼠模型和 AAV-SHISA5 过表达模型后发现，SHISA5 过表达可减轻 HFD 诱导的心房纤维化，降低 ER 应激和自噬相关蛋白的表达。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了高脂刺激下，心肌细胞分泌的 EVs 中的 TPM1 通过激活 TPM1/P53/SHISA5 信号轴，调节 ER 应激和自噬，进而促进心房纤维化和结构重塑。这一发现为理解 AF 的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 AF 的代谢干预措施奠定了理论基础。然而，该研究也存在一定局限性，如 TPM1 基因敲除小鼠死亡率高，实验所用 AC16 细胞来源于人心室肌细胞，且仅在雄性大鼠中进行研究等。尽管如此，该研究成果仍具有重要意义，为后续研究指明了方向，有望推动心血管疾病防治领域的进一步发展。