代谢相关基因 ALDH1B1：原发性胃肠道弥漫大 B 细胞淋巴瘤潜在的预后预测指标与治疗新靶点

《Apoptosis》：Metabolism-related ALDH1B1 acts as potential predictor and therapeutic target for primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma

为解决原发性胃肠道弥漫大 B 细胞淋巴瘤（PGI-DLBCL）预后评估及治疗难题，研究人员开展了代谢相关基因与 PGI-DLBCL 关系的研究。结果构建了新预后模型（A-IPI 评分），发现 ALDH1B1 可作预后标志物和药物靶点，为精准治疗提供新方向。

　　在人体的免疫系统中，淋巴瘤就像一群 “叛逆分子”，肆意生长，威胁着人们的健康。弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤中最常见的组织学亚型，而原发性胃肠道弥漫大 B 细胞淋巴瘤（PGI-DLBCL）作为其最常见的结外类型，更是来势汹汹。它起源于胃肠道黏膜下层的淋巴组织，早期症状与其他消化系统疾病相似，很难区分，导致早期诊断困难，容易误诊。而且，由于胃肠道特殊的解剖结构，PGI-DLBCL 还容易引发胃肠道梗阻、穿孔、出血等并发症，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。

目前，临床常用的国家综合癌症网络国际预后指数（NCCN-IPI）评分在 PGI-DLBCL 的风险分层中效果不佳，一些低 NCCN-IPI 评分的患者预后却很差。同时，现有的评分系统大多基于临床参数，没有充分考虑分子生物学特征和肿瘤微环境等因素，无法完全反映 PGI-DLBCL 的个体差异。此外，PGI-DLBCL 患者在接受放疗时，还可能出现胃肠道消化不良等问题，影响营养状况和生活质量。尽管化疗能在一定程度上改善患者的总体生存，但仍有部分患者会复发或产生耐药性，使得 PGI-DLBCL 的复发率、发病率和死亡率居高不下。

在这样的背景下，为了寻找更有效的预后评估方法和治疗靶点，山东第一医科大学附属山东省立医院等机构的研究人员开展了一系列研究。研究成果发表在《Apoptosis》杂志上，为 PGI-DLBCL 的治疗带来了新的希望。

研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。他们从 GEO 数据库获取 DLBCL 和 PGI-DLBCL 患者的公开数据集及临床信息，并从多个数据库收集代谢相关基因。利用 R 软件的多个包进行生物信息学分析，如 “limma” 包分析 mRNA 差异表达，“ConsensusClusterPlus” 包对患者进行分组等。通过免疫组化（IHC）检测 ALDH1B1 的表达，用 Cell Counting Kit-8（CCK-8）法评估细胞增殖，还运用了生存分析、Cox 回归分析等统计方法对数据进行处理。此外，研究纳入了 159 例 PGI-DLBCL 患者，分为训练队列和验证队列进行研究。

下面来看具体的研究结果：

1. 代谢相关基因与 DLBCL 生存及免疫微环境的关系：研究人员下载相关数据集并分析，得到了差异表达基因（DEGs）和代谢相关预后基因。基于这些基因，通过一致性聚类将患者分为不同分子亚组。生存分析显示，不同亚组患者的总生存期（OS）存在差异，且基因表达差异显著。GO 和 KEGG 分析表明，DEGs 在炎症反应、免疫反应和细胞黏附等生物过程中显著富集。进一步分析发现，不同亚组的免疫细胞浸润、免疫评分、基质评分和免疫检查点表达均有差异，这表明代谢相关基因的表达与 DLBCL 的生存密切相关，可能通过改变肿瘤微环境和免疫细胞功能发挥作用。
2. 代谢相关基因预后特征的构建：在 14 个代谢相关预后基因中，经 LASSO 回归和多变量 Cox 回归分析，最终确定了 5 个基因构建预后特征。根据风险系数计算患者的风险评分，将患者分为高风险和低风险组。结果显示，高风险组患者的生存时间明显短于低风险组，且风险评分在不同数据集均有预测作用。此外，高风险组和低风险组在基因表达、细胞增殖、免疫细胞浸润和免疫检查点表达等方面存在差异，提示该预后特征与免疫抑制微环境相关。
3. 新型预后模型 A-IPI 评分的构建及评估：研究人员发现代谢相关因素与 PGI-DLBCL 患者的预后密切相关，通过多变量 Cox 回归分析，确定载脂蛋白 A（APOA）是独立的预后因素。基于 APOA 的回归系数，将 APOA＜1g/L 的患者分配 1.5 分作为风险因素，并与 NCCN-IPI 评分相结合，构建了新的预后模型 A-IPI 评分。通过 ROC 曲线、决策曲线分析（DCA）和时间依赖性 ROC 曲线分析等多种方法评估，结果表明 A-IPI 评分在训练队列和验证队列中对 PGI-DLBCL 患者的 OS 和无进展生存期（PFS）均有良好的预测效果，且优于 NCCN-IPI 评分等其他预后评分系统。
4. ALDH1B1 作为潜在预后生物标志物和药物靶点的研究：生物信息学分析表明 ALDH1B1 是 DLBCL 患者的独立预后因素。免疫组化分析显示，ALDH1B1 在 PGI-DLBCL 中高表达，且高表达组患者的预后更差。药物敏感性分析发现，高 ALDH1B1 表达组对 BI-2536 更敏感。进一步研究表明，ALDH1B1 可能通过调节 PI3K-Akt 等信号通路促进肿瘤进展。细胞增殖实验显示，ALDH1B1 抑制剂 IGUANA-1 能抑制 DLBCL 细胞增殖，且与 PI3K 抑制剂 duvelisib 具有协同抗肿瘤作用。

综合研究结论和讨论部分，此次研究揭示了代谢相关基因在 PGI-DLBCL 预后中的重要作用，构建的 A-IPI 评分模型为 PGI-DLBCL 患者的风险分层和预后评估提供了更有效的工具。同时，确定了 ALDH1B1 作为潜在的预后生物标志物和药物靶点，为 PGI-DLBCL 的精准治疗提供了新的方向。不过，该研究也存在一定的局限性，如样本量较小且来自单中心，缺乏外部验证队列等。未来还需要多中心、大样本的研究来进一步验证和优化相关模型，深入探究代谢相关基因的作用机制，从而为 PGI-DLBCL 患者带来更有效的治疗方案。