TIGIT与PD1共表达对急性髓系白血病患者T细胞功能及预后的影响：诊断时骨髓微环境的免疫调控机制研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：The effect of TIGIT and PD1 expression on T cell function and prognosis in adult patients with acute myeloid leukemia at diagnosis

本期推荐：北京大学人民医院团队针对急性髓系白血病(AML)免疫治疗瓶颈，首次揭示骨髓T细胞中TIGIT+PD1+CD8+T细胞亚群的预后价值。通过流式细胞术和单细胞RNA测序(scRNA-seq)，发现该群体具有显著耗竭特征（exhaustion score升高1.6倍）和细胞毒性功能缺陷（cytotoxic score降低42%），其高表达独立预测复发风险增加5.6倍，为双靶点免疫治疗提供新依据。

　　

急性髓系白血病(AML)作为造血系统恶性疾病，其治疗困境始终围绕两个核心问题：化疗后高复发率和免疫治疗响应率低下。尽管ELN 2022指南已建立遗传学风险分层体系，但同风险组患者预后仍存在显著差异，这提示肿瘤微环境(TME)的免疫调控可能隐藏着未被发掘的预后密码。在骨髓这个特殊的免疫战场中，T细胞功能状态犹如"双刃剑"——既是清除白血病细胞的主力军，又可能因"精疲力竭"而纵容肿瘤逃逸。近年来，PD1/CTLA-4等免疫检查点的研究方兴未艾，而新兴靶点TIGIT（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain）在AML中的临床价值仍如"雾里看花"，特别是其在诊断时骨髓T细胞中的表达模式与功能调控更是一片空白。

北京大学人民医院团队针对这一科学盲区展开攻关。研究团队收集71例初诊AML患者和31例健康供者骨髓样本，采用多参数流式细胞术(MFC)定量分析TIGIT和PD1在CD4⁺/CD8⁺T细胞的表达谱。为解析分子机制，选取15例患者样本进行体外T细胞活化实验，通过胞内染色检测TNF-α/INF-γ分泌功能；同时对3例患者骨髓样本进行单细胞转录组测序，利用Seurat软件包进行生物信息学分析，通过AddModuleScore算法计算耗竭评分和细胞毒性评分。

研究结果揭示四大关键发现：1）表达特征方面，AML患者CD4⁺T细胞中TIGIT⁺比例较健康组显著升高（24.6% vs 15.9%, p=0.0006），而CD8⁺T细胞中双阳性细胞占比在两组间无差异；2）临床预后方面，CD8⁺T细胞中TIGIT⁺PD1⁺比例＞18.5%的患者2年无复发生存率显著降低（59.0% vs 91.8%, HR=5.6），该指标是唯一独立预后因素（p=0.029）；3）功能分析显示，AML患者TIGIT⁺T细胞分泌TNF-α/INF-γ能力较TIGIT^-细胞降低40%-60%，而健康组无此现象；4）单细胞测序证实，TIGIT⁺PDCD1⁺CD8⁺T细胞较单阳性群体耗竭评分升高2.1倍（p=0.0016），细胞毒性相关基因GZMB/PRF1表达下调8倍。

这项发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究具有三重突破性意义：首先，首次建立骨髓T细胞TIGIT/PD1共表达谱的临床转化模型，为AML免疫分型增添新维度；其次，揭示TIGIT通过抑制TNF-α/INF-γ分泌（降幅达55%）参与T细胞功能失调的分子机制；最重要的是，发现双阳性CD8⁺T细胞可作为allo-HSCT后复发预警标志（移植组2年RFS 64.8% vs 100%）。这些发现不仅为AML免疫治疗提供PD1-TIGIT双靶点阻断的理论依据，更提示诊断阶段骨髓免疫微环境评估可能成为精准治疗的新路标。未来研究可进一步探索该生物标志物在免疫检查点抑制剂治疗响应预测中的价值，以及TIGIT信号通路与白血病干细胞免疫逃逸的关联机制。