1 型糖尿病患者中 3 - 羟基丁酸输注的代谢效应：揭示酮血症反馈抑制脂肪分解的机制

《Diabetologia》：Metabolic effects of 3-hydroxybutyrate infusion in individuals with type 1 diabetes compared with healthy control participants: a randomised crossover trial showing intact feedback suppression of lipolysis

为探究 3 - 羟基丁酸（3-OHB）对 1 型糖尿病（T1DM）患者脂肪分解的反馈抑制是否受损，研究人员开展了一项随机交叉试验。结果显示，T1DM 患者输注 3-OHB 后，脂肪分解抑制及相关信号通路与健康对照组相似。这表明 3-OHB 信号受损不太可能参与糖尿病酮症酸中毒（DKA）的发生。

　　在糖尿病的世界里，有一种严重的并发症时刻威胁着 1 型糖尿病患者的健康，那就是糖尿病酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）。它就像一个隐藏在暗处的杀手，常常在患者胰岛素水平不足时悄然出现。胰岛素不足会让脂肪分解加速，大量游离脂肪酸（NEFA）涌入肝脏，在那里进行 β- 氧化，产生大量酮体。正常情况下，酮体中的 3 - 羟基丁酸（3-OHB）在健康人体内能抑制脂肪分解，就像给疯狂运转的脂肪分解机器踩下刹车。但在 1 型糖尿病患者中，这个刹车还能正常发挥作用吗？这成了医学领域亟待解决的问题。因为搞清楚这个问题，对于理解 DKA 的发病机制，以及寻找更好的治疗方法至关重要。

为了解开这个谜团，来自丹麦奥胡斯大学（Aarhus University）等机构的研究人员展开了深入研究。他们招募了 10 名 1 型糖尿病男性患者和 10 名年龄、体重指数（BMI）相匹配的健康男性作为对照。通过精心设计的随机、单盲、交叉试验，让参与者分别接受 3 小时的 3-OHB 和生理盐水（NaCl）静脉输注，中间间隔 1 小时的洗脱期。

研究人员使用了多种关键技术方法。首先，运用放射性同位素示踪技术，通过输注 [9,10-3H] 棕榈酸和 [3-3H] 葡萄糖示踪剂，精确测量脂肪分解速率（以棕榈酸通量表示）和葡萄糖代谢情况。其次，对参与者进行腹部皮下脂肪组织活检，利用蛋白质免疫印迹（western blotting）技术，分析脂肪组织中相关信号通路蛋白的磷酸化水平。

研究结果如下：

• 3 - 羟基丁酸浓度：输注 3-OHB 后，1 型糖尿病患者血液中总 d/l-3-OHB 浓度升至 3.3±0.7 mmol/l，对照组为 2.9±0.5 mmol/l（p=0.03）。而输注 NaCl 时，两组 d/l-3-OHB 浓度都很低。
• 激素水平：1 型糖尿病患者外周血清胰岛素浓度在两种干预期间均比对照组高 3 - 4 倍，但组内 3-OHB 与 NaCl 输注时胰岛素浓度相似。1 型糖尿病患者血浆 C 肽浓度低，对照组稳定在 0.3 nmol/l 左右。两组中胰高血糖素浓度在干预期间无变化，且 1 型糖尿病患者的浓度低于对照组 。
• 脂肪分解速率：与输注 NaCl 相比，输注 3-OHB 3 小时使 1 型糖尿病患者和对照组的脂肪分解速率（棕榈酸通量）均抑制超过 50%，同时两组血液中 NEFA 浓度降低约 0.5 mmol/l（p<0.001）。且输注 3-OHB 后，两组脂肪分解速率和 NEFA 浓度在第二个干预期普遍更高。
• 脂肪组织中的脂肪分解信号：在腹部皮下脂肪组织中，与输注 NaCl 相比，输注 3-OHB 使 1 型糖尿病患者和对照组的激素敏感脂肪酶（HSL）在 Ser660 位点的磷酸化水平分别降低约 80% 和 70% ，在 Ser563 位点的磷酸化水平均降低约 40%。同时，3-OHB 输注使两组中蛋白激酶 A（PKA）对围脂滴蛋白（PLIN1）的磷酸化抑制超过 80%。此外，3-OHB 输注使 1 型糖尿病患者 Akt 在 Ser473 位点的磷酸化增加，对照组变化不显著。
• 葡萄糖周转：研究期间，1 型糖尿病患者平均血浆葡萄糖浓度约 8 mmol/l，对照组约 5 mmol/l，3-OHB 或 NaCl 输注对两组血糖均无影响。输注 3-OHB 时，两组血浆乳酸略有增加。两组的内源性葡萄糖生成（EGP）和葡萄糖消失率（R_d）在不同干预和组间无差异。

综合研究结果和讨论，研究人员发现 1 型糖尿病患者在输注 3-OHB 后，脂肪分解抑制、血液 NEFA 浓度降低以及脂肪组织信号传导活动与健康对照组相似，这表明 3-OHB 对脂肪分解的负反馈抑制在 1 型糖尿病患者中仍然完好。这一发现意义重大，意味着 3-OHB 信号通路的异常不太可能是 DKA 发病的原因，为临床治疗提供了重要线索，提醒医生们在治疗过程中应继续关注胰岛素的充足供应。不过，该研究也存在一些局限性，比如研究设置结合了升高的 3-OHB 和充足的胰岛素供应，不能直接外推到 DKA 初期胰岛素绝对缺乏的代谢应激状态；且只纳入了男性参与者，结果对女性 1 型糖尿病患者的适用性有限。但总体而言，这项研究为糖尿病研究领域开辟了新的方向，有助于推动对 1 型糖尿病及其并发症的进一步理解和治疗。