综述：神经内分泌肿瘤肠系膜纤维化：病因新见解及潜在治疗的系统评价

《Current Oncology Reports》：Mesenteric Fibrosis in Neuroendocrine Neoplasms: a Systematic Review of New Thoughts on Causation and Potential Treatments

本文是关于小肠神经内分泌肿瘤（SI-NEN）中肠系膜纤维化（MF）的系统综述。详细探讨了 MF 的发病机制，涉及肿瘤微环境各成分及相关信号通路。还阐述了其临床表现、诊断方法，对比了手术和多种药物治疗的效果，为深入研究 MF 提供重要参考。

　　

一、引言

小肠神经内分泌肿瘤（SI-NEN）是起源于小肠神经内分泌细胞的罕见上皮性肿瘤。近年来，其发病率呈上升趋势，且这类肿瘤生长相对缓慢，很多患者确诊时已处于疾病晚期。SI-NEN 起源于空肠和回肠末端的肠嗜铬细胞，症状可由局部发展引发，如腹痛、腹泻，也可能因激素分泌导致类癌综合征（CS）。CS 表现为慢性腹泻和（或）潮红，同时血清血清素或其代谢物 5 - 羟吲哚乙酸（5HIAA）水平升高。

类癌综合征是 SI-NEN 的特征性表现，尤其是在肿瘤发生肝转移时更为明显。肿瘤分泌的生物胺等多种体液因子，如血清素、组胺等，可引发 CS 症状，部分因子还与肠系膜纤维化（MF）的发生有关。MF 是 SI-NEN 常见的一种特殊表现，约 50% 的 SI-NEN 患者会出现 MF，它可导致肠梗阻、肠系膜缺血、腹痛和吸收不良等严重并发症，影响患者生活质量和预后。然而，目前 MF 的发病机制和有效治疗方法尚未完全明确，本文旨在对相关研究进行系统综述。

二、肠系膜纤维化的发病机制

1. 肿瘤微环境（TME）的作用：肿瘤微环境在 SI-NEN 的发展中起着关键作用，它由基质细胞、内皮细胞、炎症细胞和细胞外基质（ECM）等组成。肿瘤细胞与 TME 之间的相互作用可重塑 TME，促进肿瘤进展。在 SI-NEN 中，局部微环境的显著特点是存在明显的促结缔组织增生反应，且白细胞浸润较少。多种旁分泌胺、肽和生长因子参与这一复杂过程，促进肿瘤细胞与周围基质细胞的通讯，进而促进促纤维化因子的合成。
2. 血清素的影响：血清素（5 - 羟色胺，5-HT）被认为是 SI-NEN 中 MF 发展的主要驱动因素之一。虽然全身血清素分泌可通过测量尿液中的 5HIAA 来量化，但局部组织血清素水平与尿液 5HIAA 水平并不总是相关，这表明血清素在 MF 发展中可能具有旁分泌作用。研究发现，血清素可刺激成纤维细胞样 HEK293 细胞系增殖，促进转化生长因子 β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）和成纤维细胞生长因子 2（FGF2）的合成。此外，在有 MF 的 SI-NEN 患者肿瘤细胞中，血清素代谢酶单胺氧化酶 A（MAO-A）水平较低，这可能导致血清素积累，进一步促进 MF 发展。
3. 成纤维细胞的作用：成纤维细胞是肿瘤周围的主要细胞类型之一，激活后的成纤维细胞即癌相关成纤维细胞（CAF），在肿瘤进展中发挥重要作用。SI-NEN 中 CAF 高表达 α- 平滑肌肌动蛋白（αSMA），通过分泌多种生长因子，如 TGF-β、FGF2、血小板衍生生长因子（PDGF）等，诱导促结缔组织增生反应。这些生长因子可刺激肿瘤细胞和基质细胞生长，促进肌成纤维细胞（即表达 αSMA 的 CAF）合成胶原蛋白，进而促进纤维化。此外，CAF 分泌的白细胞介素 6（IL-6）和趋化因子蛋白 1（MCP1）还可诱导肿瘤增殖。
4. 内皮细胞的影响：NENs 是高度血管化的肿瘤，血管内皮生长因子（VEGF）系统在其中高度表达，促进肿瘤血管生成。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的异常激活也与肿瘤血管生成有关。虽然 VEGF 抑制对限制肿瘤生长效果不佳，但 FGF2 和 PDGF 等其他促血管生成因子也参与肿瘤血管形成，并可能与 MF 的发展相关。PDGF 由内皮细胞分泌，不仅促进血管形成，还可促进 NEN 增殖，且其在肿瘤细胞邻近基质中的表达较高。
5. 免疫细胞的影响：免疫细胞是 TME 的重要组成部分，在 SI-NEN 中，白细胞浸润明显低于其他恶性肿瘤。调节性 T 淋巴细胞（T-regulatory lymphocytes）浸润到转移灶中，可能抑制其他 T 淋巴细胞的抗肿瘤作用。自然杀伤细胞（NK）可抑制 TGF-β 的促纤维化活性，但 SI-NEN 分泌的 P 物质（SP）可拮抗 NK 细胞的抗纤维化作用，可能促进 MF 发展。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可支持肿瘤发展，分泌 TGF-β 等促纤维化因子，促进纤维化。SI-NEN 中免疫检查点分子程序性死亡配体 1（PDL1）表达较低，目前针对 PD1 抗体在 NEN 进展中的有效性正在研究中。
6. 细胞外基质（ECM）的作用：ECM 由多肽和多糖组成，对维持组织的结构完整性和内环境稳定至关重要。ECM 重塑在肿瘤发展、侵袭和转移中起重要作用。在 SI-NEN 中，硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素蛋白聚糖可结合多种生长因子和趋化因子，其在疾病进展中的差异调节可能影响纤维化的发展。基质金属蛋白酶（MMP）通常参与基质的降解和重塑，促进血管生成，但在 SI-NEN 中的作用尚不明确。胶原蛋白 III 是 ECM 的另一个组成部分，在 CAF 附近积累，也有助于纤维化形成。此外，多种促纤维化生长因子，如血清素、CTGF、TGF-β、PDGF、FGF2 等，都参与了 MF 的发病过程。
7. 信号通路的作用：一些在纤维化疾病和癌症中都起作用的信号通路，如 Hedgehog、Notch、Wnt/β-catenin、整合素等，也在 SI-NEN 中进行了研究。在 SI-NEN 的免疫组化研究中，发现近四分之三的患者 Sonic Hedgehog 配体表达呈阳性。关于 Notch 通路的研究结果不一，部分研究未发现相关基因转录的显著差异，而部分研究发现部分肿瘤中 ASCL1 转录上调。在 Wnt/β-catenin 信号通路方面，未发现 MF 严重程度与 β-catenin 表达之间存在相关性。整合素通路在 SI-NEN 中被激活，相关基因表达上调，可能参与 MF 的发展。
8. 其他促纤维化分子：研究引入了 “纤维体” 的概念，包括一些与纤维化相关的循环转录本，如 CTGF、补体调节蛋白 CD59、淀粉样前体样蛋白 2（APLP2）、卷曲蛋白同源物 7（FZD7）和 BNIP3L 等，这些转录本的存在可独立预测 SI-NEN 中 MF 的存在，但组织表达与 MF 的相关性尚未得到证实。蛋白质组学分析发现，MF 患者肠系膜基质中胶原蛋白 α1 (XII)（COL12A1）和补体 C9 表达较高。此外，在生物标志物研究中，发现 MF 患者基质中 COMP 和 COL11A1 基因表达增加，淋巴结转移中 HMGA2、COL6A6 和 SLC22A3 表达降低，其中 COMP 与已知的促纤维化因子 TGF-β 密切相关。

三、肠系膜纤维化的临床表现和诊断

1. 临床表现：由于 SI-NEN 生长缓慢，患者常因 MF 相关症状就诊，如肠系膜血管阻塞导致的急性肠梗阻、缺血，表现为腹痛、腹泻加重、腹水等。MF 还可延伸至腹膜后，导致输尿管梗阻、肾积水甚至肾衰竭。此外，MF 引起的餐后腹痛和腹泻会进一步导致吸收不良，引发营养缺乏、脱水和电解质失衡。
2. 诊断方法：MF 在 SI-NEN 中的影像学表现较为独特，CT 成像中肠系膜肿块伴放射状软组织条索被认为是 SI-NEN 相关 MF 的特征性表现。其他影像学表现还包括肠系膜血管包绕、肝转移、肠系膜肿块钙化、组织牵拉和 “雾状” 肠系膜等。功能成像如68Ga-DOTATOC-PET/CT 有助于检测 MF 中的淋巴结转移，18F-FDG-PET/CT 在侵袭性 NEN 的可视化中可能有一定帮助。组织学评估是诊断 MF 的重要依据，MF 在组织学上表现为细胞稀少、显著的玻璃样变和钙化灶形成，但区分阳性淋巴结和肿瘤转移灶有时较为困难，不规则形状和神经 / 血管包绕可作为肿瘤转移灶的标志。

四、肠系膜纤维化的治疗

1. 手术治疗：手术是治疗 SI-NEN 相关 MF 的主要方法，对于出现肠梗阻、缺血并发症和严重腹痛的患者，常需进行姑息性手术。手术应尽量进行系统的淋巴结清扫，避免短肠综合征。对于局限性 SI-NEN，应进行手术切除并适当清扫淋巴结，手术切除的可行性需考虑淋巴结转移对动脉的累及程度。血管保留淋巴结清扫术（VS-LA）相较于传统淋巴结清扫术（Con-LA）具有术后并发症少、肠切除范围短等优势，更有利于保留肠道功能。对于无法完全切除的肿瘤，可考虑进行肠旁路手术，但该手术主要用于缓解严重症状，对生存获益不大。
2. 药物治疗
   • 生长抑素类似物（SSAs）：SSAs 是治疗功能性 NEN 的一线药物，近 80% 的类癌肿瘤表达生长抑素受体（SSTRs）。SSAs 可通过抑制分泌作用减轻类癌综合征症状，如腹泻和潮红。一些研究表明，SSAs 可能通过降低血清素水平和减少促纤维化生长因子 CTGF 和 TGF-β 的分泌来抑制 MF 形成，但由于大多数患者在 MF 晚期才接受治疗，其对 MF 的治疗和预防效果仍需进一步研究。
   • 血清素合成抑制剂和 5-HT 受体拮抗剂：鉴于血清素在 MF 发展中的重要作用，开发抑制血清素产生或信号传导的药物具有重要意义。色氨酸羟化酶（THP）是血清素合成途径中的限速酶，针对 THP 的抑制剂如对氯苯丙氨酸（PCPA）虽可降低尿液 5HIAA 水平和改善症状，但会引发精神疾病等不良反应。新型口服小分子 THP 抑制剂 telotristat ethyl 可选择性抑制外周 THP1，在临床试验中显示出降低肠道运动频率和尿液 5HIAA 水平的效果，但对 CHD 或 MF 等长期并发症的影响尚未评估。此外，5-HT 受体拮抗剂如赛庚啶、酮色林等可减轻类癌综合征症状，但对其抗纤维化作用的研究较少。Terguride 作为一种 5-HT2B/2CR 拮抗剂，在临床前研究中显示出对 5-HT 诱导的心脏病发展的预防作用，可能是一种有潜力的抗纤维化药物。
   • 分子靶向治疗：除血清素外，其他生长因子如 EGF、PDGF、TGF-α、TGF-β 和 CTGF 等也参与了 MF 的发病过程，因此，通过酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向这些生长因子的受体或信号通路可能有助于减少 SI-NEN 的进展和纤维化并发症。多靶点 TKIs 在晚期胰腺 NEN（PanNEN）患者中显示出一定疗效，但在晚期胃肠道 NEN（GI-NEN）患者中疗效较差，且对 MF 和 CHD 的影响尚未明确。目前，多种 TKIs 正在作为潜在的抗纤维化药物进行研究。此外，针对 VEGF-A 的单克隆抗体贝伐单抗可用于 SI-NEN 的治疗，但对 MF 的有效性尚不明确。mTOR 是 PI3K/Akt-mTOR 通路中的关键靶点，依维莫司作为 mTORC1 抑制剂，在治疗晚期分化良好的 PanNEN 和 SI-NEN 时可显著改善无进展生存期（PFS），但对肠系膜促结缔组织增生反应的影响尚不清楚，且其疗效可能不持久。
   • 肽受体放射性核素治疗（PRRT）：PRRT 是治疗 SI-NEN 的有效方法，在一项多中心随机临床试验中，177Lu-DOTATATE 显著延长了晚期、进展性、SSTR 阳性中肠 NEN 患者的 PFS，并改善了临床症状。虽然 PRRT 对 MF 的形态学影响尚不明确，但可稳定肠系膜转移灶，缓解相关症状。然而，PRRT 可能会增加纤维化并发症的风险，治疗前使用皮质类固醇可预防胃肠道并发症。此外，PRRT 还可能引发类癌危象，因此治疗前需筛查 CHD，并采取相应的预防措施。
   • 其他抗纤维化药物：肾素 - 血管紧张素系统（RAS）参与肿瘤生长和纤维化过程，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可能通过抑制 TGF-β 信号通路改善纤维化，但在 SI-NEN 患者中的疗效仍需进一步研究。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），可抑制成纤维细胞分泌 TGF-β，有研究显示其与奥曲肽联合治疗可改善 NEN 相关的腹膜后纤维化，但单独使用对转移性、进展性 NEN 患者的 MF 发展和症状改善效果不佳。干扰素（IFN）具有抗增殖和抗纤维化作用，在治疗 SI-NEN 方面有一定疗效，但由于其副作用，如流感样症状等，限制了其广泛应用。

五、结论

肠系膜纤维化是小肠神经内分泌肿瘤的一个常见且特殊的特征，常与类癌综合征相关，其发展涉及肿瘤微环境中复杂的病理生理相互作用。MF 可导致肠梗阻、缺血、恶病质等严重并发症，治疗具有挑战性。目前，手术切除仍是主要治疗手段，但多种药物治疗的效果有限。未来需要进一步开展分子和临床研究，以开发更有效的治疗方法，限制 MF 的发展，改善患者的预后。