综述：用于治疗 2 型糖尿病（T2DM）和肥胖症的双靶点及三靶点肠道肽激动剂的研究进展：临床前和临床数据概述

《Current Obesity Reports》：Dual and Triple Gut Peptide Agonists on the Horizon for the Treatment of Type 2 Diabetes and Obesity. An Overview of Preclinical and Clinical Data

这篇综述聚焦于治疗 2 型糖尿病（T2DM）和肥胖症的双靶点及三靶点肠道肽激动剂。详细阐述了相关受体的作用机制、临床前和临床试验数据，对比了不同药物疗效及与减肥手术差异，探讨了副作用、成本效益等，为该领域研究和治疗提供重要参考。

　　

引言

在全球范围内，2 型糖尿病（T2DM）和肥胖症的发病率日益攀升，这不仅显著增加了癌症、心脏病等疾病的发病风险，还严重威胁人类健康。预计到 2045 年，全球 T2DM 的患病率将上升 46%，而肥胖症在 2010 - 2030 年间，全球患病率也将从 11% 升至 18% 。肥胖与 T2DM 关系密切，是 T2DM 的重要诱因之一，同时还会引发慢性肾病、高血压等多种严重并发症，降低患者的生活质量和预期寿命。

传统的减肥方法，如单纯依靠生活方式改变（饮食和运动），往往难以实现长期有效的体重控制。抗肥胖药物虽有一定作用，但副作用较多且疗效有限。减肥手术虽能带来显著的体重减轻和 T2DM 缓解，但存在手术并发症、吸收不良等问题，且不适用于大规模人群。

胰高血糖素样肽 1（GLP - 1）类似物的发现为 T2DM 和肥胖症的治疗带来了新的希望。GLP - 1 受体激动剂不仅能有效控制血糖，还能促进体重减轻。在此基础上，刺激多种肠脑途径的多激动剂药物，有望彻底改变 T2DM 和肥胖症的治疗方式。本文将深入探讨这些新型肽受体激动剂的作用机制、临床前和临床研究数据，以及它们在治疗 T2DM 和肥胖症方面的潜力。

受体：已确定的细胞、整体和组织表达

胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）及其受体

进食后，肠道的 L 细胞会产生并释放由 30 个氨基酸组成的 GLP - 1 肽。GLP - 1 通过激活 GLP - 1 受体发挥药理作用，该受体属于 G 蛋白偶联受体，由 463 个氨基酸构成，是一种糖蛋白，具有七跨膜螺旋结构域和 N 端细胞外信号肽。

GLP - 1 受体激活后，会引发一系列细胞内反应。首先，三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷酸腺苷（cAMP），cAMP 水平升高会激活交换蛋白直接激活 cAMP（EPACs），尤其是 EPAC2，同时激活蛋白激酶 A（PKA）。PKA 活性增加会使 ATP 敏感性钾通道关闭，导致细胞膜去极化，进而打开电压门控钙通道，促使细胞吸收钙，刺激分泌颗粒的胞吐作用，最终释放胰岛素。此外，EPAC2 激活还会使内质网释放钙，进一步提高细胞内钙水平，促进胰岛素分泌。同时，GLP - 1 受体激活还能抑制 β 细胞凋亡，具有抑制食欲、保护心血管、抑制胰高血糖素分泌和延缓胃排空等作用。不过，目前尚无确凿证据表明 GLP - 1 能增加人类的能量消耗。

天然 GLP - 1 在循环中的半衰期较短（静脉注射后约两分钟，皮下注射后一至五小时），这在其早期开发过程中是一个难题。为解决这一问题，最初研究 GLP - 1 降血糖作用时，采用了持续静脉注射或肌肉注射的方式。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体

空腹时，十二指肠和空肠中的 K 细胞会持续分泌由 42 个氨基酸组成的 GIP，进食后其分泌量会显著增加。GIP 最初因其抑制胃酸分泌的作用而被发现，后续研究表明它对多个器官都有影响。

GIP 受体属于 B 类 G 蛋白偶联受体（GPCRs），广泛表达于多种组织，包括胃、脂肪组织、骨骼、胰腺等，在大脑的某些区域，如大脑皮层、海马体和嗅球等也有表达。GIP 是一种肠促胰岛素激素，能间接调节胰高血糖素分泌，增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌。但与 GLP - 1 不同的是，GIP 会促进胰高血糖素分泌，这一特性限制了其作为糖尿病治疗药物的临床应用。

此外，GIP 在脂肪积累和骨形成过程中也发挥着重要作用。它能促进脂肪细胞表达的脂蛋白脂肪酶的活性，从而促进脂肪积累；同时，通过防止破骨细胞凋亡，促进骨形成。研究还发现，GIP 转基因小鼠的记忆力更好，这可能与 GIP 促进神经发生有关。

胰高血糖素受体

胰高血糖素的升血糖作用在一个多世纪前就已被发现。它通过与受体结合，与胰岛素协同作用，共同调节血糖水平。胰高血糖素主要通过调节肝脏葡萄糖代谢来升高血糖，它能强烈刺激肝脏中的糖原分解，抑制糖原合成。

除了调节血糖，胰高血糖素在大脑、肝脏、心脏和脂肪组织等多个器官中还有其他重要功能。近 40 年前，研究人员在大鼠大脑中发现了胰高血糖素受体，表明该激素可能参与大脑活动的调节。在人体和啮齿动物中，胰高血糖素都能降低食欲、减少食物摄入，促进体重减轻。不过，也有研究发现，给予胰高血糖素后，食物摄入并没有变化，这表明可能存在不依赖食欲的机制参与胰高血糖素介导的体重调节。

胰高血糖素还能通过促进棕色脂肪组织（BAT）的氧消耗，提高代谢率，使大鼠 BAT 温度升高。在白色脂肪组织中，胰高血糖素能抑制脂肪生成，促进脂肪分解，激活脂肪细胞中的激素敏感性脂肪酶（HSL），并通过间接过程增强脂肪分解作用。此外，胰高血糖素还能促进肝脏中的酮体生成，提高线粒体脂肪酸氧化。在心肌中，胰高血糖素通过与受体结合激活腺苷酸环化酶（AC），提高 cAMP 水平，增加心输出量，具有快速的变时性和变力性作用。

朗格汉斯胰岛细胞内的信号通路

GLP - 1 受体、GIP 受体和胰高血糖素受体主要表达在朗格汉斯胰岛的 β 细胞、α 细胞和 δ 细胞上，它们在这些细胞中影响激素分泌，调节内分泌细胞的存活和增殖。

GLP - 1 受体信号通路

异源三聚体 G 蛋白介导 GLP - 1 受体的经典信号传导。当 GLP - 1 与受体结合后，激活的受体促进鸟苷三磷酸（GTP）的合成，GTP 与 G 蛋白结合后，使 Gα 和 Gβγ 亚基分离，进而激活下游信号蛋白。

最初发现 GLP - 1 能激活中枢神经系统（CNS）组织中的腺苷酸环化酶。配体激活的 GLP - 1 受体与 Gαs 亚基相互作用，激活腺苷酸环化酶，产生 cAMP。cAMP 水平升高会激活 EPAC2 和 PKA，这两条途径共同作用，通过增加 Ca^{2 +}内流，促进胰岛素颗粒的胞吐作用，从而促进胰岛素分泌。PKA 还能直接磷酸化磺脲受体 1（SUR1），增加细胞膜去极化和电压门控 Ca^{2 +}通道的激活；EPAC2 则通过多种机制促进胰岛素颗粒的胞吐作用。

此外，GLP - 1 受体激活还具有非促胰岛素分泌作用。它能通过激活调节 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）的转导子（TORC2），刺激 β 细胞生长，促进 CREB 和胰岛素受体底物 2 基因的表达。激活的 CREB 还能通过增强 bcl - 2 活性，阻断促凋亡蛋白 Bax，支持 β 细胞存活。GLP - 1 的抗凋亡和增殖作用还通过 PI3K/Akt 轴介导，该轴通过 c - Src 激活和内源性 EGF 样配体的生成，使表皮生长因子受体（EGFR）转活化。虽然 GLP - 1 受体激动作用尚未完全研究清楚，但已发现在某些细胞系中，它能激活其他 G 蛋白亚基和替代的下游信号通路。

GIP 受体信号通路

成熟的 42 个氨基酸的 GIP 与 β 细胞表面的 GIP 受体结合并激活该受体。与 GLP - 1 受体激活类似，配体与 GIP 受体结合后激活 Gαs，进而激活腺苷酸环化酶，产生 cAMP，激活 PKA 和 EPAC。此外，cAMP 和 PKA 还能磷酸化 ERK1/2，调节参与增殖和抗凋亡过程的基因，并激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应等多种蛋白。

GIP 受体激活 PKA 后，通过与 GLP - 1 受体相同的机制（钾通道关闭介导的膜去极化）促进胰岛素分泌。同时，GIP 受体激活还能调节胰腺 β 细胞的存活和增殖等非促胰岛素分泌作用。PKA 激活还能抑制 GIP 受体和 GLP - 1 受体信号通路中的 AMPK，导致 TORC2 转移到细胞核内，与 CREB 形成复合物，促进抗凋亡基因 bcl - 2 的转录。此外，磷酸肌醇 - 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B/Akt（PI3K - PKB/Akt）激活后，会磷酸化核转录因子（Foxo1），使其失活，限制促凋亡途径的活性。

细胞内信号通路：β 细胞中的相互作用与协作

GIP 受体和 GLP - 1 受体激活后，在 β 细胞中引发的信号通路有许多相似之处。两者激活腺苷酸环化酶后，都会升高细胞内 cAMP 水平，激活 PKA 和 EPAC2 途径，导致胰岛素合成和释放、细胞增殖和抗凋亡作用。同时，β - arrestin 的募集会使两种受体脱敏，随后受体发生内化、再循环和失活。

不过，两条信号通路也存在一些差异。β - arrestin 和 Gαq 都能使 GLP - 1 受体内化，且多种配体可影响其内化；而 GIP 受体的内化仅依赖于 arrestin，不易受新配体的影响。β - arrestin 对 GIP 受体的脱敏至关重要，它通过抑制 Gαs 蛋白，促进受体的内化和再循环来实现这一过程。此外，研究表明，GIP 受体激活会导致 β 细胞中 MAPK 诱导的信号通路激活，而 GLP - 1 受体激活则不会。而且，GIP 受体激活未显示出促进细胞增殖和抗凋亡的作用，而 GLP - 1 受体激活能刺激 EGF 受体信号传导。

GIP 和 GLP - 1 在 α 细胞中的信号传导

已有研究报道，GLP - 1 和 GIP 会影响 α 细胞。GLP - 1 刺激可通过抑制 α 细胞产生胰高血糖素，降低血糖水平。部分培养细胞表达 GLP - 1 受体，α 细胞特异性敲除 GLP - 1 受体的小鼠，在葡萄糖刺激下，表现出轻度葡萄糖不耐受和更高的胰高血糖素分泌，这表明 GLP - 1 可能直接作用于 α 细胞。此外，GLP - 1 也可能通过间接方式影响 α 细胞，例如 β 细胞分泌的胰岛素、锌和 γ - 氨基丁酸等分子，可抑制胰高血糖素的分泌，这些分子理论上也可能间接抑制依赖 GLP - 1 的 α 细胞的分泌活动。另外，GLP - 1 能刺激胰岛 δ 细胞分泌生长抑素，生长抑素可直接与 α 细胞上的受体结合，抑制胰高血糖素分泌，研究发现，使用抗生长抑素抗体或与生长抑素受体 2 拮抗剂共同输注，可消除 GLP - 1 介导的胰高血糖素分泌抑制作用。

与 GLP - 1 相反，GIP 刺激会通过其在 α 细胞上的受体直接作用，增加 α 细胞分泌胰高血糖素。GIP 受体激活可通过增加 cAMP/PKA 信号通路，提高细胞内 Ca^{2 +}浓度，促进胰高血糖素分泌和细胞去极化。在完整的大鼠胰腺中，GIP 灌注仅在低葡萄糖水平（4.4 mM）时刺激胰高血糖素分泌，在餐后葡萄糖浓度（8.9 mM）时则无此作用，表明 GIP 受体在细胞中的活性似乎具有葡萄糖依赖性。在健康人体中，也观察到 GIP 介导的循环胰高血糖素浓度升高，且该作用同样具有葡萄糖依赖性，仅在低血糖时发生。

临床前数据

在一项随机对照试验中，研究人员发现了一种对 GLP - 1 和 GIP 受体具有强效、平衡共激动作用的肽，这种单分子双肠促胰岛素由 GLP - 1 和 GIP 的混合序列衍生而来。与选择性 GLP - 1 激动剂相比，它在抗高血糖和促胰岛素分泌方面表现更优，且在灵长类动物（人类和食蟹猴）以及肥胖和糖尿病的啮齿动物模型（如 db/db 糖尿病小鼠和 Zucker 糖尿病肥胖大鼠）中均显示出良好的效果。此外，选择性 GIP 激动剂在减轻体重方面效果不佳，而这种共激动剂在减少肥胖啮齿动物的脂肪量方面具有协同作用，能更有效地解决糖尿病的两个基本病因：胰腺胰岛素分泌不足和肥胖诱导的胰岛素抵抗。

为了减少给药频率，研究人员通过位点特异性脂质化或聚乙二醇化（PEGylation）延长了这种单分子双肠促胰岛素的作用时间。这些肽的药理学特性与天然肽相似，且与类似修饰的选择性 GLP - 1 激动剂相比，效果更佳。其药代动力学的改善有助于减少基于 GLP - 1 的选择性激动剂常见的胃肠道副作用，降低药物最大暴露量，减少对 GLP - 1 介导的药理学的依赖。这种高效、平衡的双肠促胰岛素激动剂的发现，为治疗与糖耐量受损相关的疾病提供了更符合生理机制的方法。

研究发现，GLP - 1 和 GIP 的联合使用是治疗肥胖症和 T2DM 的一种有前景的治疗策略，但相关神经机制尚未完全阐明。在一项研究中，研究人员通过向小鼠脑室内（ICV）注射 GLP - 1 和 / 或 GIP，探究它们对中枢细胞调节体重稳态的作用。结果发现，低剂量的 GLP - 1（0.3 nmol）和 GIP（1 和 3 nmol）ICV 注射不会改变小鼠的饮食摄入量，而较高剂量的 GLP - 1（1 和 3 nmol）和 GIP（6 nmol）则会显著减少食物摄入和体重。为了进一步研究 GLP - 1 和 GIP 的协同作用，研究人员选择了亚有效剂量的 GLP - 1（0.3 nmol）和 GIP（1 nmol）进行同时注射，结果发现，同时 ICV 注射 GLP - 1 和 GIP 可显著减少食物摄入、体重和酒精消耗，并增加下丘脑弓状核的神经元激活和阿黑皮素原（POMC）的表达，且神经元激活和 POMC 表达出现在两种不同的神经元群体中。这些结果为开发 GLP - 1 和 GIP 联合治疗肥胖症和糖尿病的药物提供了神经机制方面的线索。

与服用 GLP - 1 受体激动剂的患者相比，服用替尔泊肽（tirzepatide，一种双 GIP 和 GLP - 1 受体激动剂）的 T2DM 患者在体重减轻和血糖控制方面表现更好。但替尔泊肽增强疗效的具体机制以及 GIP 受体激动作用在其中的角色尚不清楚。研究人员通过对比野生型肥胖小鼠和 GLP - 1 受体基因敲除小鼠发现，替尔泊肽能比 GLP - 1 受体激动剂更有效地提高肥胖小鼠的胰岛素敏感性，即使在没有 GLP - 1 受体诱导的体重减轻的情况下，替尔泊肽也能通过改善白色脂肪组织（WAT）的葡萄糖摄取来恢复胰岛素敏感性。长效 GIP 受体激动剂（LAGIPRA）通过促进 WAT 对葡萄糖的摄取来提高胰岛素敏感性，这进一步证实了替尔泊肽的作用机制。有趣的是，血液中支链氨基酸（BCAAs）和酮酸水平的降低与替尔泊肽和 LAGIPRA 对胰岛素敏感性的影响有关，棕色脂肪组织中与葡萄糖、脂质和 BCAAs 分解相关基因的上调也与胰岛素敏感性的提高有关。总体而言，这些研究表明，替尔泊肽既能独立提高胰岛素敏感性，也能通过体重调节来增强这一作用，为双受体激动剂的治疗作用机制提供了新的见解。

在另一项研究中，研究人员使用 GIP 受体拮抗剂抗体（GIPRAb）和 GLP - 1 受体激动剂靶向两条信号通路，通过构建 GIP 受体 - Ab/GLP - 1 双特异性分子，在小鼠和猴子中实现了体重减轻，并改善了多种代谢参数，为治疗肥胖症及其并发症提供了一种新策略。与单独使用 GIPR - Ab 或对照抗体结合物相比，使用 GIPR - Ab/GLP - 1 时体重减轻更为显著，显示出协同效应。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，GIP 受体 - Ab/GLP - 1 还能降低呼吸交换率。表达两种受体的重组细胞在 GIPR - Ab/GLP - 1 同时结合两种受体并快速内化后，会产生更多的内体 cAMP，这可能是双特异性分子发挥良好作用的原因。总的来说，GIPR - Ab/GLP - 1 分子有望用于治疗肥胖症。

还有研究发现，替尔泊肽治疗可降低肥胖小鼠和 T2DM 患者血液中与系统性胰岛素抵抗（IR）和 T2DM 发展相关的支链氨基酸（BCAA）和酮酸（BCKA）代谢物的循环水平，从而改善胰岛素敏感性。关键的是，这种系统性效应与小鼠产热 BAT 中 BCAA 分解代谢基因的表达升高<