靶向PRDX2通过调控FN1和PI3K/AKT/SP1通路抑制三阴性乳腺癌生长转移的机制研究

《Journal of Translational Medicine》：Targeting PRDX2 to inhibit tumor growth and metastasis in triple-negative breast cancer: the role of FN1 and the PI3K/AKT/SP1 pathway

编辑推荐：针对三阴性乳腺癌(TNBC)高转移性难题，中国科技大学团队发现抗氧化酶PRDX2通过激活PI3K/AKT/SP1信号轴促进FN1表达，驱动肿瘤EMT进程。研究证实PRDX2抑制剂Conoidin A可显著抑制肿瘤生长，为TNBC治疗提供新靶点，成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　三阴性乳腺癌(T)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，具有复发率高、预后差的特点，其五年死亡率高达40%。由于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，化疗仍是主要治疗手段，但耐药性问题亟待解决。这种临床困境促使科研人员深入探索TNBC的分子机制，寻找新的治疗靶点。抗氧化蛋白Peroxiredoxin 2(PRDX2)在多种肿瘤中异常高表达，但其在TNBC中的具体作用机制尚未阐明。

安徽理工大学医学院联合中国科技大学附属第一医院的研究团队通过整合TCGA数据库分析、组织微阵列检测和体内外实验，系统揭示了PRDX2促进TNBC转移的分子机制。研究发现PRDX2通过PI3K/AKT/SP1/FN1信号轴驱动肿瘤进展，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》。

研究采用多组学技术开展机制探索：通过TCGA数据库和150例TNBC组织微阵列分析PRDX2表达特征；利用慢病毒构建PRDX2稳定敲低细胞株，结合RNA测序筛选下游靶基因；采用双荧光素酶报告系统验证转录因子SP1对FN1启动子的调控作用；建立裸鼠移植瘤模型评估PRDX2抑制剂Conoidin A的疗效。

在"PRDX2 was highly expressed in tumor tissues of TNBC patients"部分，研究团队通过组织微阵列和TCGA数据分析发现，PRDX2在TNBC肿瘤组织中显著高表达，且与104个转移相关基因中的23个呈正相关，特别是与细胞外基质成分FN1、COL6A2和ITGB3密切相关。免疫组化显示PRDX2蛋白主要定位于肿瘤细胞胞质。

"PRDX2 facilitated the migration and invasion of breast cancer cells"部分证实，敲低PRDX2可使MDA-MB-231细胞的迁移率降低62%，Transwell侵袭细胞数减少75%。RNA测序揭示PI3K-AKT和ECM受体通路显著富集，其中FN1表达变化最为显著。通过siRNA筛选实验发现，仅FN1敲低能完全模拟PRDX2敲低对细胞迁移的抑制效果，表明FN1是PRDX2的关键效应分子。

"PRDX2 facilitates breast cancer cell migration and EMT by regulating FN1"部分深入探讨了调控机制。Western blot显示PRDX2敲低使上皮标志物E-cadherin表达增加2.3倍，间质标志物N-cadherin和Vimentin分别降低58%和67%。值得注意的是，同时敲低PRDX2和FN1并未产生叠加效应，证实二者处于同一信号通路。

"Effect of PRDX2 Inhibition on breast cancer growth in vivo"部分显示，PRDX2抑制剂Conoidin A(5 mg/kg)治疗27天使肿瘤体积缩小64%，效果优于基因敲除组。免疫荧光显示治疗组肿瘤组织内FN1表达降低81%，EMT标志物MMP3减少73%，证实PRDX2-FN1轴在体内的调控作用。

"PRDX2 activates the PI3K/AKT signaling pathway to promote the binding of SP1 to the FN1 promoter"部分阐明了分子机制。磷酸化蛋白芯片发现PRDX2敲低使p-AKT^Ser473水平下降55%，转录因子SP1磷酸化降低68%。双荧光素酶报告系统鉴定出FN1启动子区-1456/-1446和-854/-845两个SP1结合位点，突变这些位点可使启动子活性降低82%。

该研究首次揭示PRDX2通过PI3K/AKT/SP1/FN1信号轴促进TNBC转移的完整机制：PRDX2激活PI3K/AKT通路→增强SP1磷酸化→SP1结合FN1启动子特定区域(-1456/-1446和-854/-845)→上调FN1表达→诱导EMT进程→促进肿瘤转移。临床意义在于：①发现PRDX2可作为TNBC预后标志物；②证实PRDX2抑制剂Conoidin A的潜在治疗价值；③提出靶向PRDX2-FN1轴的治疗新策略。研究为克服TNBC治疗耐药性提供了理论依据，但PRDX2在不同TNBC亚型中的表达差异及其与现有化疗方案的协同效应仍需进一步探索。