综述：趋化因子在周围神经损伤与修复中的双重作用

《Inflammation and Regeneration》：The dual roles of chemokines in peripheral nerve injury and repair

这篇综述聚焦周围神经损伤（PNI）。文中详细梳理趋化因子在 PNI 修复过程中的表达、定位及作用机制，剖析其在损伤早期促进修复，后期可能阻碍愈合的双重特性，为后续探究趋化因子治疗 PNI 的新策略提供重要参考。

　　

周围神经损伤现状与趋化因子研究意义

周围神经损伤（PNI）并不罕见，每 10 万人中约有 13 - 23 人患病，主要影响青中年群体，平均发病年龄为 39.9 岁。尽管现有多种治疗手段，如直接手术修复、神经移植、神经导管等，但患者恢复时间漫长，很多人甚至无法完全康复。这不仅给患者自身带来痛苦，还对医疗系统和社会经济造成沉重负担，因此深入研究 PNI 的修复机制和治疗方法迫在眉睫。

周围神经系统（PNS）与中枢神经系统（CNS）在结构和功能上差异显著。PNS 中的施万细胞在神经损伤后能迅速重编程、增殖，分泌促再生因子，构建有利于轴突再生的微环境；同时，PNS 相对开放的免疫系统使免疫细胞可积极参与修复。而 CNS 受血脑屏障和抑制性微环境限制，再生能力较弱。在 PNI 修复过程中，神经元、施万细胞和免疫细胞相互协作，共同完成复杂的修复工作。

趋化因子作为一类具有趋化活性的细胞因子，能调节免疫细胞的迁移、定位和功能。依据 N 端半胱氨酸残基排列方式，可分为 CXC、CC、CX3C 和 XC 四个亚家族。过去，趋化因子主要被认为在免疫调节中起作用，能招募免疫细胞到受损组织。近年来研究发现，它还可直接作用于神经元和神经胶质细胞，促进轴突再生，在神经修复中具有重要潜在价值。然而，目前尚无系统总结趋化因子在周围神经中表达模式和作用机制的研究，这篇综述旨在填补这一空白，为后续研究提供参考。

趋化因子家族的表达与定位

趋化因子及其受体的表达和定位对于理解其在 PNI 中的作用机制和潜在价值至关重要。众多研究表明，趋化因子在损伤早期迅速上调，这与免疫细胞和干细胞的招募密切相关。例如，在损伤早期，多种趋化因子如 CXCL1、CCL2 等表达增加，吸引免疫细胞到损伤部位，参与清除坏死组织、调节炎症反应等过程，为神经修复创造有利条件。

但部分趋化因子在神经修复后期的高表达可能带来负面影响。以 CXCL10 为例，它在神经损伤后 3 天左右开始表达，随着修复进程持续升高。此时，切断的轴突已重新连接，CXCL10 与巨噬细胞表面的 CXCR3 受体结合，促进巨噬细胞招募和炎症极化，可能导致过度炎症反应，抑制施万细胞的髓鞘再生和巨噬细胞向抗炎表型转化，阻碍神经恢复。

研究还发现，现有关于趋化因子的研究存在局限性。多数研究仅关注损伤组织中趋化因子的整体表达，对其精确的细胞定位研究不足。而且，部分研究仅检测损伤神经上游神经节或神经元中的蛋白质水平，无法准确反映损伤局部微环境中的变化。因为神经元（如背根神经节，DRG）中的蛋白质表达模式与损伤局部（如坐骨神经）可能差异很大，局部的施万细胞和浸润免疫细胞对损伤微环境中的蛋白质表达影响重大。此外，虽然损伤信号可通过逆行轴突运输传递到神经元胞体，引发转录和翻译反应，但产生的蛋白质不一定能运输回损伤部位发挥作用。

趋化因子受体广泛分布于损伤组织中的神经元 / 轴突、神经胶质细胞、免疫细胞和干细胞等多种细胞类型上，这表明趋化因子 / 受体信号在神经损伤和修复中起着关键作用，也凸显了趋化因子作为治疗靶点的潜力。趋化因子配体主要来源于施万细胞和神经元 / 轴突，但神经元胞体分泌的趋化因子能否经轴突运输到损伤部位发挥作用，仍有待进一步研究。

C - X - C 趋化因子亚家族

CXC 趋化因子家族在炎症反应、免疫调节、肿瘤发展以及神经损伤和修复中都扮演着重要角色。该家族包含 7 种受体（CXCR1 - CXCR7）和 17 种配体（CXCL1 - CXCL17），其中 CXCL1、CXCL5 和 CXCL12 在神经修复中作用突出。

• CXCL1/CXCR2 的神经保护作用存争议：目前，CXCL1/CXCR2 在神经修复中的作用存在争议。有研究显示，重组 CXCL1 可通过介导中性粒细胞浸润发挥神经保护作用，受损肌肉中升高的活性氧（ROS）水平能通过 CXCL1 依赖途径招募 CXCR2 阳性中性粒细胞到间接损伤的肌肉组织，延缓肌肉萎缩。然而，Jiang 等人的研究提出不同观点，他们认为 CXCL1 与巨噬细胞表面的 CXCR2 结合，促进巨噬细胞迁移，激活炎症通路（如 NLRP3 炎性小体通路），诱导促炎细胞因子（如 IL - 1β）产生，抑制坐骨神经损伤后的功能恢复。但该研究主要依赖 CXCR2 拮抗剂 SB225002，未使用特异性 CXCL1 抑制剂、CXCL1 基因敲除模型或重组 CXCL1 蛋白注射进行验证，且长期使用 SB225002 与 CXCL1 在神经损伤后 24 小时内表达显著增加、72 小时后迅速下降的模式不符。综合来看，CXCL1/CXCR2 轴更可能是一条神经保护通路，但仍需更精确的实验进一步探究其在神经修复中的作用。
• CXCL5 在神经修复与疼痛中的双重作用：PNI 常导致神经元对刺激的反应性增强，出现神经元敏化现象，在慢性疼痛发展中起重要作用。但神经元敏化和神经再生是两个独立事件，如 CCL2 既能诱导伤害性敏化，又能促进背根神经节（DRG）神经元再生，CXCL5 在神经修复和诱导神经病理性疼痛方面也可能具有双重作用。已有研究证实 CXCL5 在神经修复中的作用，脂肪来源干细胞分泌的 CXCL5 可促进盆神经节（MPG）神经元的轴突生长，激活施万细胞中的 JAK/STAT 通路，促进海绵体神经再生；富含血小板血浆（PRP）中高水平的 CXCL5 注射到海绵体后，能稳定 CXCR2，增加 MPG 中 CXCL5 表达，增强神经修复能力；低能量散焦冲击波（DLSW）治疗可促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）分泌 CXCL5 和血管内皮生长因子（VEGF），提高盆神经节神经元的轴突生长能力。此外，在视神经（属于中枢神经系统）损伤中，重组 CXCL5 也能促进视网膜神经节细胞（RGCs）的轴突生长和再生。不过，CXCL5 也能介导神经元超敏反应，大鼠慢性压迫损伤（CCI）模型中，鞘内注射 CXCL5 可诱导脊髓背角神经元的伤害性超敏反应，与神经病理性疼痛相关。由于目前对 CXCL5 在神经修复中的研究相对有限，其表达模式和定位尚不清楚，未来需深入研究以明确其神经再生作用和具体机制。
• CXCL12/CXCR4 是神经修复的关键轴：CXCL12 是 CXCR4 的唯一高亲和力内源性配体，对神经修复有益。CXCR4 激动剂（如 NUCC - 390）可增强神经肌肉恢复、轴突伸长和修复效率。该轴通过多种方式发挥作用，直接增加神经丝轻链（NF - L）表达、促进神经元分化和轴突生长；作用于神经祖细胞，通过 ERK1/2 和 p38 MAPK 通路调节迁移速度，通过 Akt 和 JNK 通路调节迁移方向；还能间接招募多种细胞，如促进施万细胞迁移和自噬（通过 PI3K/AKT/mTOR 通路），增强 CD34?造血干细胞和脂肪来源干细胞（ADSCs）的迁移。基于 CXCL12 的创新药物递送系统已展现出良好前景，将 CXCL12 和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）掺入神经导管中，可显著增强 CD34?细胞的招募，促进血管生成，加速神经再生。因此，CXCL12 - CXCR4 轴是神经修复的有力治疗靶点。
• 其他 C - X - C 家族成员的作用：除 CXCL1、CXCL5 和 CXCL12 外，CXCL10 和 CXCL13 在周围神经修复中也发挥重要作用。CXCL10 是 CXCR3 的特异性配体，其表达模式与 CXCR3 密切相关，CXCR3 基因敲除会显著降低组织中 CXCL10 的表达。神经损伤后 3 天左右，CXCL10 开始表达并逐渐增加，但具体定位仍有待明确。功能上，CXCR3 基因敲除可显著减少巨噬细胞招募，CXCR3 缺陷小鼠的神经修复能力增强。由于 CXCL10 在损伤后期表达升高，推测其招募的巨噬细胞可能未充分参与早期的沃勒变性（Wallerian degeneration），反而在修复后期导致过度炎症。因此，调节 CXCL10 - CXCR3 激活的时机，早期激活、后期抑制，可能比全程抑制 CXCR3 更有利于神经修复。CXCL13 可与 CXCR3 和 CXCR5 结合，由 DRG 分泌，在神经损伤后具有独特的调节机制。正常情况下，核转录因子 ZNF382a 与 CXCL13 基因的远端沉默子区域相互作用，与 HDAC1 和 SETDB1 在启动子区域形成复合物，抑制 CXCL13 转录。PNI 后，DRG 中 ZNF382 表达下降，导致 CXCL13 基因启动子和 5′ - UTR 区域的组蛋白 H3 乙酰化（ac - H3）增加，H3K9me3 富集减少，从而激活 CXCL13 转录。功能上，CXCL13 与 CXCR5 结合会导致疼痛超敏，在神经病理性疼痛中发挥作用。总之，CXCL10 和 CXCL13 分别通过免疫细胞招募和表观遗传调控参与周围神经修复和病理过程，有望成为治疗神经损伤和神经病理性疼痛的新靶点。

C - C 趋化因子亚家族

CC 趋化因子亚家族包含 10 种受体（CCR1 - CCR10）和 28 种配体（CCL1 - CCL28）。Omics 研究发现，PNI 后 CC 家族多个成员（如 CCL1、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL15 和 CCL17）表达显著增加，它们参与巨噬细胞招募和极化、沃勒变性、施万细胞功能调节和神经生长促进等多种神经修复过程，其中 CCL2 及其受体 CCR2 在神经损伤和修复中作用关键。

• CCL2 表达上调的机制：神经损伤后 CCL2 表达增加的机制较为复杂，涉及 Toll 样受体（TLR）信号通路、内质网（ER）应激反应和电压门控离子通道等多个方面。坏死的神经元或神经组织匀浆可通过 TLR2、TLR3 和 TLR4 激活施万细胞，促进 CCL2 等多种基因表达，研究证实 TLR2 和 TLR4 配体通过 MyD88 依赖途径增强 CCL2 表达，S100A8/A9 在这一过程中也发挥重要作用，小鼠神经损伤后第一天，S100a8 和 S100a9 基因高度上调，其形成的异二聚体非共价复合物与施万细胞中 Ccl2、Ccl7 和 Cxcl2 表达上调直接相关。此外，ER 稳态破坏会导致 CCL2 表达增加，PNS 或 CNS 损伤后，ER 蛋白稳态失衡，引发神经元和神经胶质细胞的蛋白折叠应激反应，激活未折叠蛋白反应（UPR），使 IRE1α 催化 Xbp1 mRNA 剪接，生成活性转录因子 XBP1s，进而增强 CCL2 表达。电压门控离子通道也参与神经元中 CCL2 表达的调节，罗哌卡因可降低坐骨神经轴突中 Nav1.8（主要表达于 P 物质阳性肽能轴突）的表达水平，促进轴突释放 CCL2，招募巨噬细胞（主要是 M1 型），并诱导 M1 巨噬细胞向 M2 表型极化。
• CCL2 在神经修复中的作用：CCL2 在神经修复中起关键作用，它通过招募和极化巨噬细胞，介导多种细胞过程。在 PNI 中，巨噬细胞招募主要依赖 CCR2 表达，CCL2 是激活 CCR2、介导巨噬细胞招募的关键因子，CCL2 表达降低会显著抑制巨噬细胞招募，阻碍沃勒变性。不过，CCL2 基因敲除后，CCL7 和 CCL12 可部分补偿其功能，在损伤早期维持受损组织的有效清除。通过 CCL2/CCR2 轴激活的巨噬细胞经 Jak - STAT 和 Ras 等信号通路极化为 M1 表型，分泌 IL - 6 和 IL - 1 等细胞因子，增强炎症反应，促进损伤部位血管生成，支持轴突生长。此外，驻留巨噬细胞对神经发生和成熟至关重要，小鼠嗅上皮中巨噬细胞耗竭会导致神经元死亡增加，神经发生减少。CCL2 还能通过 STAT3 依赖机制直接促进神经元再生，研究表明，CCL2 过表达可选择性增加白血病抑制因子（LIF）mRNA 水平，激活 STAT3，对轴突生长至关重要，抑制 STAT3 磷酸化则会消除这些再生效应。在 DRG 神经元中，CCL2 的神经营养作用得到验证，它可增加生长相关蛋白 43（GAP43）和激活转录因子 3（ATF3）的表达，显著促进神经再生。基于 CCL2/CCR2 轴在神经修复中的重要作用，靶向该轴的治疗策略展现出显著的临床潜力。在大鼠脊髓损伤模型中，通过病毒载体在 DRG 神经元中过表达 CCL2，可显著促进感觉神经轴突再生；壳寡糖（COS）可下调 miR - 327，防止其靶向 CCL2 的 3′ - UTR，在转录后下调施万细胞中 CCL2 的表达，从而促进神经修复；人脱落乳牙干细胞分泌的无血清条件培养基（SHED - CM）植入胶原海绵中，可有效恢复大鼠面神经横断后的神经功能，这种功能恢复与 CCL2 和唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 - 9（sSiglec - 9）密切相关。然而，在一些非靶向 CCL2/CCR2 的治疗策略（如 TET2 过表达或高压氧治疗）中，尽管 CCL2 表达降低，但神经修复效果仍显著改善，这可能与炎症在神经修复中的动态和双重作用有关。但总体而言，激活 CCL2/CCR2 轴更倾向于是一种神经保护因素，因为单独过表达 CCL2 可显著促进神经修复，而敲除 CCR2 则会明显抑制修复过程。

C - X3 - C 趋化因子亚家族

CX3C 趋化因子亚家族目前仅包含 CX3CR1 及其配体 CX3CL1。研究表明，该家族在神经损伤后的修复过程中，通过招募巨噬细胞和脂肪来源干细胞（ADSCs）发挥重要作用。

CX3CR1 阳性巨噬细胞是神经修复的关键因素。在坐骨神经损伤模型中，招募到损伤部位的 CX3CR1 阳性巨噬细胞释放含有功能性 NADPH 氧化酶 2（NOX2）复合物的外泌体，NOX2 通过内吞作用进入受损神经轴突，经 importin - β1 - dynein 依赖的机制逆行运输到细胞体，氧化并使 PTEN 失活，激活 PI3K - Akt 信号通路，促进神经再生。在临床上，靶向 CX3CR1 - NOX2 轴可能增强神经修复，但需注意抗氧化剂的使用时机和剂量，因为过度清除 ROS 可能会阻碍这一修复过程，还可通过药物调节 PTEN 或 PI3K - Akt 进一步促进恢复，但目前还需更多研究确定针对神经损伤患者的安全、有效治疗方法。类似的发现也在视神经（中枢神经系统）损伤模型中得到验证，激活 CX3CL1 - CX3CR1 轴可促进视网膜神经节细胞（RGCs）中再生相关蛋白（如 βIII - tubulin、BRN3A 和 GAP43）的表达，促进 RGCs 再生。此外，CX3CL1/CX3CR1 信号通路还可能通过促进 ADSCs 归巢到损伤部位，加速海绵体神经修复。有研究表明，CX3CL1/CX3CR1 轴在新生海马神经元的增殖、成熟和树突发育中也发挥重要作用，提示其可能直接促进周围神经再生。未来研究需进一步探索该轴在不同类型神经损伤中的具体作用机制。

X - C 趋化因子亚家族

XC 趋化因子亚家族是趋化因子超家族中的独特亚群，成员仅含单个半胱氨酸残基，结构与其他趋化因子家族明显不同。已知成员包括 XCL1（lymphotactin - α）和 XCL2（ymphotactin - β），它们通过与特异性受体 XCR1 结合发挥生物学作用。

研究发现，XCL1 - XCR1 轴在神经损伤后可能发挥重要作用。XCL1 与 XCR1 结合可增加三叉神经元的兴奋性，介导三叉神经痛；在慢性压迫损伤（CCI）模型中，XCL1 不仅与 XCR1 结合，还激活整合素家族的跨膜受体蛋白 ITGA9，导致神经病理性疼痛。此外，海绵体神经（CN）损伤 24 小时后，盆神经节（MPG）细胞中 XCL1 显著上调，它可能是促进 ADSCs 归巢到 MPG 的因素之一。但目前关于 XC 家族成员在神经修复方面的研究还非常有限，现有研究结果不足以明确其在神经修复中的具体作用，还需进一步研究阐明 XC 趋化因子亚家族在神经再生中的作用机制和潜在治疗应用<