性别差异如何影响阿尔茨海默病的脑萎缩轨迹？研究揭示关键差异与意义

《Alzheimer's Research & Therapy》：Atrophy trajectories in Alzheimer’s disease: how sex matters

为探究性别对阿尔茨海默病（AD）纵向亚型进展的影响，研究人员分析 320 名淀粉样蛋白 -β 阳性的 AD 患者 MRI 数据。结果发现女性海马萎缩更早、白质异常负担更高，但认知衰退更慢。该研究对精准治疗有重要意义。

　　在老龄化社会中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已成为严重影响老年人健康和生活质量的重大疾病。它是一种进行性神经退行性疾病，具有复杂的异质性，在发病年龄、遗传风险因素、认知衰退速度和类型等方面都表现出差异，这使得推进精准医学面临重重挑战。

目前，AD 的主要风险因素包括年龄（多数病例在 65 岁以后发病）、携带载脂蛋白（APOE）基因的至少一个 ε4 等位基因以及女性性别。女性在 AD 患者中占比达三分之二，且比男性更易患 AD ，在 AD 连续体上也呈现出独特的萎缩模式。

此前研究虽已识别出 AD 的多种生物学亚型，但存在依赖横断面数据的局限性，可能误将不同疾病阶段视为不同亚型。同时，性别对 AD 亚型进展的影响尚不明确，调整数据的常规做法也阻碍了对性别影响的全面分析。

为了解决这些问题，来自卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）等机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》上。

研究人员为开展此项研究，主要采用了以下关键技术方法：

1. 样本数据：整合来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）、日本 ADNI（J-ADNI）和澳大利亚成像、生物标志物和生活方式研究（AIBL）三个队列的 320 名淀粉样蛋白 -β 阳性的 AD 痴呆患者数据。
2. MRI 数据处理：获取高分辨率 3D T1 加权图像，经 theHiveDB 系统管理，在卡罗林斯卡学院预处理，用 Freesurfer 6.0.0 处理，手动质量控制后提取萎缩指标，包括皮质厚度、灰质体积等，并分析白质信号异常。
3. 萎缩轨迹划分：用基于纵向结构 MRI（sMRI）数据的分层聚类方法，将 AD 患者分为五种萎缩轨迹，以认知未受损（CU）组为参考计算 w 分数，用线性混合模型（LMMs）研究萎缩时间模式。
4. 评估分析：从社会人口学、临床和生物标志物等方面评估，用多种量表和检测方法，如临床痴呆评定量表（CDR）、简易精神状态检查表（MMSE）等，进行统计分析。

研究结果如下：

1. 样本特征：共 320 人，女性 156 人，男性 164 人。女性 AD 发病年龄更小、受教育程度更低，男性 APOE ε4 携带者更多，女性白质低信号（WM-hypo）更多，但基线时男女 MMSE 评分无差异，CSF 相关指标等也无显著差异12。
2. 萎缩模式性别差异：纵向亚型中性别分布无显著差异。但各亚型中女性海马萎缩更早，如在边缘叶为主型（LPA）、边缘叶为主加型（LPA+）等亚型中，女性在不同脑区的萎缩时间和程度与男性存在差异34。
3. 社会人口学和临床特征差异：MA 和 LPA 亚型中，女性高学历者更少；LPA + 亚型中，女性发病年龄更小。MA、LPA 和 LPA + 亚型中，男性 WM-hypo 更少。MA 男性运动障碍更多，LPA + 男性冷漠更常见，但经多重比较校正后部分结果无统计学意义56。
4. 认知轨迹差异：除 LPA + 亚型外，男女基线及随访时 MMSE 评分无显著差异。LPA + 亚型中，男性认知衰退更快；MA 亚型中，女性在语言领域衰退可能更明显；LPA + 亚型中，男性在言语记忆和定向方面衰退更快78。

研究结论和讨论部分表明：该研究揭示了 AD 脑萎缩轨迹中的性别差异。女性虽海马萎缩更早、WM-hypo 负担更高，但认知衰退更慢。这可能与女性的激素水平、教育程度等因素有关。如雌激素在绝经前对女性有保护作用，绝经后减弱。低教育在女性中更普遍，却未导致女性认知衰退更快，反而在某些方面有优势。此外，不同亚型中男女神经精神症状也存在差异，如 LPA + 亚型中男性更易冷漠，MA 亚型中男性运动症状更明显。

该研究的重要意义在于，首次探索了 AD 萎缩轨迹中的性别差异，为理解 AD 的发病机制和进展提供了新视角，强调在疾病早期考虑性别差异的重要性。这有助于开发更精准的治疗方案，使男女患者都能获得更合适的治疗，推动 AD 精准医学的发展。