《Nature》不同寻常！基因融合驱动慢性髓性白血病的快速生长

Timing and trajectory of BCR::ABL1-driven chronic myeloid leukaemia

　　

一项新的研究揭示了慢性髓性白血病（一种影响血液和骨髓的癌症）在生活中何时出现以及发展速度。研究人员揭示了癌症细胞在诊断前几年的爆炸性增长速度，以及这些增长速度在患者之间的差异。如此快速的生长速度在以前的大多数癌症中没有观察到。

来自Wellcome Sanger研究所的研究人员和他们的合作者使用全基因组测序来研究BCR::ABL1——一种被称为BCR和ABL1的不同基因的异常融合，已知会导致慢性髓性白血病。研究小组调查了BCR::ABL1最初在血细胞中出现的时间，以及这些具有这种基因变化的细胞繁殖和扩大的速度，从而导致一种白血病的诊断。

4月9日发表在《Nature》杂志上的这项研究有助于科学地理解这种异常融合基因驱动癌症的能力有多强。

慢性髓性白血病（CML）是一种骨髓和血液癌症。CML是由两条染色体之间的遗传物质重排引起的。在CML患者中，来自9号染色体的部分ABL1基因与来自22号染色体的BCR基因融合。这在22号染色体上产生了一个异常的融合基因BCR::ABL1，也被称为费城染色体。

然而，尽管人们对其在CML中的作用已经了解得很清楚，但人们对这种融合基因的进化、BCR::ABL1细胞开始增殖的速度以及它如何促进疾病进展知之甚少。

在一项新的研究中，来自桑格研究所的研究人员使用DNA测序分析了9名CML患者的1000多个单个血细胞的全基因组，这些患者的年龄从22岁到81岁不等。然后，研究人员利用这些基因组中确定的遗传变化来研究细胞之间的祖先关系。这类似于创建细胞的家族树——被称为系统发育树——这使得研究小组能够回顾过去，探索肿瘤细胞是如何随着时间的推移而生长的，以及两种基因的异常融合是何时开始癌症生长的。

来自CML患者的系统发育树显示，BCR::ABL1融合基因通常在诊断前3至14年出现。一旦这种融合发生，肿瘤克隆——基因相同的肿瘤细胞——生长得非常快，有时每年的增长率超过100,000 %，这表明融合基因具有独特的强大能力来驱动这种疾病。有趣的是，这种快速增长远远快于其他血癌和实体瘤的增长速度，后者往往发展得更慢，积累了几十年的多种基因变化。与其他癌症相比，这种肿瘤的快速生长不仅不寻常，而且这种生长仅由一种基因变异驱动，而大多数其他癌症在癌症发生之前需要多种基因变化积累。

研究人员还发现，年龄会影响肿瘤的生长速度，与老年患者相比，年轻患者具有融合基因的癌细胞的繁殖率要高得多。该研究还发现，快速生长的CML患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） （CML的标准治疗方法）的反应不太可能好。由于五分之一的患者对TKIs没有反应，这项研究对临床环境中考虑癌细胞生长速度具有重要意义。然而，研究人员指出，需要在更大的患者群体中进行进一步的研究来验证这一点。

为了调查人们是否可以携带BCR::ABL1而不表现出症状，研究人员还分析了来自美国“我们所有人”队列的20多万参与者的测序数据和健康记录。他们发现，几乎所有携带BCR::ABL1的个体后来都被诊断出患有血液疾病，因此他们认为，BCR::ABL1克隆扩增而不出现后续症状是不可能的。

总之，结果显示BCR::ABL1融合基因在CML中驱动癌细胞生长的独特的强大能力，并且这些生长速率在患者之间的变化可能在未来的临床环境中有用，以更好地预测患者对治疗的反应。

该研究的第一作者之一，剑桥大学史蒂文尼奇利斯特医院和阿登布鲁克医院的住院医生Aleksandra Kamizela博士说：“在临床环境中，医疗保健专业人员将进行逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测试，一种血液测试，以衡量患者对CML治疗的反应。然而，他们不能在DNA水平上常规地看到患者CML遗传原因的差异，我们已经能够在我们的研究中强调这一点。我们的发现也为在未来的研究中更密切地观察癌症的生长速度提供了依据，以了解我们是否可以在临床环境中使用这些信息。”

这项研究的资深作者，剑桥大学的血液学家，也是威康桑格研究所的组长Jyoti Nangalia博士说：“我们的研究表明，慢性髓性白血病与其他癌症（实体瘤和其他血癌）相比是一个异常值。我们已经证明慢性髓性白血病细胞在诊断前的几年到十年内经历了令人难以置信的快速生长，而对于大多数癌症，从开始到临床表现的时间线是几十年。这项工作为了解我们如何优化目前对治疗反应不佳的患者的治疗铺平了道路。”