揭示cagrilintide与降钙素及胰淀素受体结合的动态结构特征：肥胖治疗新靶点的分子机制

为解决肥胖治疗药物靶点机制不明的问题，Monash大学团队通过冷冻电镜解析了长效胰淀素/降钙素受体激动剂cagrilintide(Cagri)与AMY1-3R及CTR-Gs复合物的高分辨结构，发现Cagri通过独特的"旁路"构象和动态特征实现双受体激活，为开发新一代抗肥胖药物提供了结构基础，成果发表于《Nature Communications》。

　　

肥胖已成为全球性健康危机，现有基于肠促胰岛素的疗法虽取得进展，但仍需开发作用机制不同的新药。胰淀素(amylin)和降钙素(calcitonin)受体激动剂cagrilintide(Cagri)在临床试验中显示出卓越的减肥效果，但其与靶标受体的作用机制尚不明确。Monash大学的研究团队通过冷冻电镜技术揭示了Cagri与受体结合的精细结构特征，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究采用冷冻电镜(cryo-EM)技术解析了Cagri与AMY₁R、AMY₂R、AMY₃R及CTR结合的Gs蛋白偶联复合物结构，分辨率达2.2-3.0?。通过比较Cagri与rAmy、sCT等配体的结合模式差异，结合分子动力学(MD)模拟和功能实验，系统阐明了Cagri的作用机制。

结构分析显示，Cagri在AMYRs中保持典型的"旁路"构象(S¹⁹-P²⁵)，但通过N¹⁴E/V¹⁷R突变形成的分子内盐桥稳定了N端α螺旋。C末端P³⁷取代导致与RAMP相互作用的改变：在AMY₁R和AMY₃R中失去直接接触，而在AMY₂R中通过G^110RAMP2形成新相互作用。3D变异性分析(3DVA)揭示Cagri诱导的AMY₃R ECD动态性显著高于rAmy复合物，MD模拟证实这是由于P³⁷与ECD结合减弱所致。

在CTR中，Cagri主要稳定在"旁路"构象(92%)，而rAmy则存在55%的CT样构象。Cagri的N端脂化修饰通过γ-Glu连接链与TM5/ECL2相互作用，而缺失脂化的CagriBB仍保持类似构象平衡，说明盐桥是稳定"旁路"构象的关键。功能实验显示Cagri和CagriBB在AMY₃R中活性相当，但在CTR中脂化增强效力，P³⁷Y突变则降低CTR选择性。

该研究首次阐明了Cagri作为双受体激动剂的分子机制：通过稳定"旁路"构象和独特的动态特征，实现对CTR和AMYRs的协同激活。这些发现不仅解释了Cagri临床高效性的结构基础，也为开发新一代抗肥胖药物提供了精准设计模板。特别值得注意的是，研究揭示了受体-RAMP互作界面的动态特性对信号转导的调控作用，为GPCR靶向药物开发开辟了新思路。