磷脂酶Cn1在LHb星形胶质细胞中对小鼠抑郁样行为的调控作用及其机制研究

本期推荐：研究人员为探究磷脂酶Cη1(PLCη1)在抑郁症中的作用机制，通过构建星形胶质细胞特异性PLCη1条件性敲除小鼠模型，发现PLCη1缺失导致LHb星形胶质细胞形态简化、膜电导降低，并引发神经元突触效能增强和突触外长时程抑制受损。研究首次揭示PLCη1通过调控星形胶质细胞-神经元互作参与抑郁样行为，为抑郁症治疗提供了新靶点。论文发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

　　

抑郁障碍作为全球重大公共卫生问题，其神经生物学机制尚未完全阐明。近年来，外侧缰核(LHb)因其在负性情绪调控中的关键作用成为研究热点，而星形胶质细胞作为神经环路的"沉默伙伴"，其功能异常与多种精神疾病密切相关。然而，新发现的第六类磷脂酶C——PLCη1在中枢神经系统中的功能仍属未知领域，特别是在情绪调控中的作用机制更是一片空白。韩国脑科学研究所Jeongyeon Kim团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表的研究，首次系统揭示了PLCη1在LHb星形胶质细胞中的独特作用及其与抑郁样行为的关联。

研究采用多种关键技术：通过Aldh1l1-CreERT2和Plch1^f/f小鼠杂交构建星形胶质细胞特异性条件敲除模型；应用AAV-GFAP-Cre病毒实现LHb区域特异性基因敲除；结合膜片钳技术分析离子通道特性；采用化学遗传学(hM3Dq)激活星形胶质细胞；通过微透析和ELISA检测细胞外谷氨酸水平；运用FISH和免疫荧光进行细胞定位；并建立慢性束缚应激(RST)动物模型验证临床相关性。

研究首先通过FISH技术发现PLCη1在LHb星形胶质细胞中特异性高表达。构建Plch1^f/f;Aldh1l1-CreERT2小鼠模型后，Western blot证实PLCη1蛋白表达降低30%。三维成像分析显示，敲除组星形胶质细胞突起总长度减少20%，分支点数量显著降低，Sholl分析显示5-30μm半径范围内的突起交叉数减少。电生理检测发现被动膜电导降低，膜电阻增加，提示PLCη1缺失影响星形胶质细胞形态和电生理特性。

在神经元功能层面，SM-LHb突触的输入输出曲线显示敲除组fEPSP振幅显著增大，但配对脉冲比无变化，表明突触效能增强源于突触后改变。电流钳记录发现LHb神经元放电概率增加，IC₅₀从216.891μA降至142.424μA。特别值得注意的是，在MK-801阻断突触NMDAR后，DL-TBOA联合低频刺激诱导的突触外LTD在敲除组完全消失，提示PLCη1缺失损害突触外可塑性。

分子机制研究发现，敲除组 tonic AMPAR/NMDAR电流从4.141pA降至1.622pA，而GABA_AR电流无变化。微透析-ELISA联用检测显示细胞外谷氨酸浓度降低42%。化学遗传学激活星形胶质细胞可逆转敲除组的电流缺陷，证明PLCη1通过调控钙信号影响胶质递质释放。行为学实验显示，LHb特异性敲除小鼠在强迫游泳和悬尾测试中不动时间显著增加，蔗糖偏好降低，而化学遗传学激活可逆转这些抑郁样行为。

在转化医学方面，慢性束缚应激模型显示LHb中Plch1 mRNA表达下调，同时伴随Kcnj10(Kir4.1)和Eaat2(GLT-1)表达降低，与条件敲除小鼠的表型高度一致，证实PLCη1下调可能是应激诱导抑郁的分子基础。

该研究首次阐明PLCη1在LHb星形胶质细胞中的多重作用：维持细胞形态复杂性、调控被动电导特性、介导钙信号通路，并通过胶质递质释放影响神经元突触可塑性和网络活动。研究发现PLCη1缺失导致"胶质-神经元信号传递障碍"的新机制：虽然Kir4.1下调理论上应增加细胞外钾浓度和神经元兴奋性，但PLCη1缺失同时削弱钙依赖性胶质递质释放，造成谷氨酸能传递减弱和突触外LTD受损的复杂表型。这一发现为理解抑郁症中"星形胶质细胞-神经元对话"失衡提供了新视角，提示PLCη1可能成为抗抑郁治疗的新靶点。研究还创新性地将化学遗传学手段应用于星形胶质细胞功能挽救实验，为神经精神疾病的细胞特异性干预提供了方法学范式。