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这篇综述聚焦胰岛素样生长因子 2 信使 RNA 结合蛋白 2（IGF2BP2），它作为 m6A 修饰阅读器，通过调控下游靶基因 mRNA 稳定性，影响细胞铁死亡、上皮 - 间质转化（EMT）等过程，进而在多种疾病发展中起关键作用，为疾病研究和治疗提供新思路。
IGF2BP2：细胞世界的 “幕后操控者”
在生命科学的微观世界里，细胞的各种活动就像一场精密的交响乐，而其中有一个重要的 “指挥家” 角色，那就是胰岛素样生长因子 2 信使 RNA（mRNA）结合蛋白 2（IGF2BP2）。IGF2BP2 作为一种被广泛研究的 N6- 甲基腺苷（m6A）修饰阅读器，正逐渐成为科学家们关注的焦点，它在细胞功能和疾病进展中扮演着至关重要的角色。
m6A 修饰与 IGF2BP2 的 “初相识”
m6A 是真核生物 mRNA 中最常见的可逆修饰形式之一，它在 RNA 代谢过程中起着核心作用，就像一个精细的调控开关，控制着从细胞分化、凋亡到免疫反应等众多生命过程。在 m6A 修饰的 “舞台” 上，有三类关键的 “演员”：m6A 甲基转移酶（“writers”）负责添加修饰，m6A 去甲基化酶（“erasers”）可以去除修饰，而 m6A 识别因子（“readers”）则决定了修饰的最终效果。IGF2BP2 就是其中一位重要的 “reader”。
IGF2BP2 属于胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白家族（IGF2BPs），它拥有独特的结构，包含两个 RNA 识别基序（RRM1 和 RRM2）和四个 K - 同源结构域（KH1 至 KH4），这些结构赋予了它与 mRNA 结合的特殊能力。它能够精准地识别并结合到含有 m6A 修饰的 mRNA 上，尤其是偏好 “UGGAC” 序列（包含 m6A 核心基序 “GGAC”），大多数结合位点位于蛋白质编码转录本（mRNA）的 3'- 非翻译区（3’UTR）和终止密码子附近。
IGF2BP2 在细胞铁死亡中的 “双面性”
铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡方式，在癌症治疗等领域有着巨大的研究价值。IGF2BP2 在这个过程中表现出了有趣的 “双面性”。
一方面，在食管鳞状细胞癌（ESCC）、下咽鳞状细胞癌（HPSCC）以及正常的人类结肠上皮细胞等细胞中，IGF2BP2 通过 m6A 修饰，直接增强谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）mRNA 的稳定性，或者间接通过稳定核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）mRNA 来上调 GPX4 的表达，从而抑制细胞铁死亡。比如在溃疡性结肠炎（UC）的研究中发现，IGF2BP2 和 GPX4 在 UC 患者中表达下调，过表达 IGF2BP2 可以增强 GPX4 mRNA 的稳定性，改善 UC 症状。
另一方面，在肺泡上皮细胞和小鼠胰腺细胞中，IGF2BP2 却会促进铁死亡。它通过增强缺氧诱导因子 1 亚基 α（HIF-1α）、亚精胺 / 精胺 N1 - 乙酰转移酶 1（SAT1）和酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）mRNA 的稳定性，下调 GPX4 的表达，加剧炎症反应。在脓毒症诱导的急性肺损伤（SI-ALI）患者的肺泡上皮细胞中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）会激活 m6A-IGF2BP2 依赖的机制，诱导 HIF-1α 上调，进而促进铁死亡。
此外，IGF2BP2 还能通过非 m6A 修饰依赖的机制，加速激活转录因子 3（ATF3）mRNA 的降解，促进细胞铁死亡。这表明 IGF2BP2 在细胞铁死亡过程中的作用十分复杂，还有许多未知等待科学家去探索。
IGF2BP2 助力肿瘤细胞的 “变形记”：EMT 过程
上皮 - 间质转化（EMT）是上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞特性的过程，这一过程与肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。IGF2BP2 在这个过程中扮演着 “帮凶” 的角色。
在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、胃癌（GC）和结直肠癌（CRC）等肿瘤细胞中，IGF2BP2 可以通过 m6A 修饰依赖的机制，增强锌指转录抑制因子 Slug 和高迁移率族蛋白 A1（HMGA1）mRNA 的稳定性。在 HNSCC 中，Slug 是关键的 EMT 相关转录因子，IGF2BP2 与 Slug 编码序列（CDS）区域的 m6A 位点结合，促进其 mRNA 的稳定，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。在 GC 中，IGF2BP2 直接与 HMGA1 mRNA 相互作用，增强其稳定性，促进癌细胞的迁移和侵袭。
不仅如此，IGF2BP2 还会被上游的非编码 RNAs 招募，如在 GC 中，长链间基因非编码 RNA 1559（LINC01559）会招募 IGF2BP2 来稳定锌指 E 盒结合同源盒 1（ZEB1）mRNA；在肝细胞癌（HCC）中，circ_0000775 会招募 IGF2BP2 来稳定细胞分裂周期 27（CDC27）mRNA，这些都进一步促进了肿瘤细胞的 EMT 过程和侵袭转移。
IGF2BP2 与细胞干性：肿瘤生长的 “燃料”
干细胞具有自我更新和分化的能力，而癌症干细胞（CSCs）更是肿瘤发生、发展和耐药的重要因素。IGF2BP2 在维持细胞干性方面发挥着重要作用。
在多种肿瘤细胞中，如胰腺癌（PC）、白血病、CRC 和前列腺癌（PCa）等，IGF2BP2 通过稳定特定的 mRNA，如性别决定区 Y 框蛋白 2（SOX2）和细胞分裂周期及凋亡调节因子 1（CCAR1）等，增强细胞的干性，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。在白血病中，IGF2BP2 在白血病干细胞 / 起始细胞（LSCs/LICs）中高表达，它通过调节谷氨酰胺代谢途径中的关键靶点，促进白血病的发展和干细胞的自我更新。
在造血干细胞（HSCs）中，IGF2BP2 同样至关重要。它能够维持 HSCs 中 Bmi1 mRNA 的稳定性，Bmi1 对于调节线粒体功能和维持 HSCs 的特性不可或缺。缺乏 IGF2BP2 会导致 Bmi1 mRNA 加速降解，破坏 HSCs 的静止状态，影响其功能。
IGF2BP2 推动血管生成：肿瘤的 “营养通道” 搭建
血管生成是新血管形成的过程，对于肿瘤的生长、侵袭和转移至关重要。IGF2BP2 在这个过程中积极发挥作用，为肿瘤搭建 “营养通道”。
在胶质瘤和肺腺癌（LUAD）等肿瘤中，IGF2BP2 通过 m6A 修饰增强下游靶基因 mRNA 的稳定性，促进血管生成。在胶质瘤中，IGF2BP2 增强 opa 相互作用蛋白 5 反义 RNA 1（OIP5-AS1）mRNA 的稳定性，促进血管生成拟态（VM）的形成；在 LUAD 中，IGF2BP2 增强 Fms 相关受体酪氨酸激酶 4（FLT4）mRNA 的稳定性，激活磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）信号通路，促进肿瘤血管生成和转移。
此外，IGF2BP2 在滋养层细胞和伤口愈合过程中也参与血管生成。在滋养层细胞中，它通过调节长链间基因非编码 RNA 1116（lnc01166）mRNA 的稳定性，促进滋养层血管生成；在角质形成细胞中，它稳定肝素酶（HPSE）mRNA，加速伤口愈合和血管生成。
IGF2BP2 对炎症反应的 “双重调控”
肿瘤相关炎症（TAI）在肿瘤发生发展中具有重要影响，而 IGF2BP2 在炎症反应中起着复杂的调控作用。
巨噬细胞是肿瘤微环境中的关键免疫细胞，可极化为促炎的 M1 型和抗炎的 M2 型。IGF2BP2 既能促进 M2 巨噬细胞的极化，抑制炎症反应，又能促进 M1 巨噬细胞的极化，促进炎症反应。在卵巢癌（OC）和 CRC 等肿瘤中，IGF2BP2 与环状 RNA（circRNA）相互作用，增强相关 mRNA 的稳定性，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向 M2 巨噬细胞极化，促进肿瘤进展和耐药。在糖尿病肾病（DKD）中，IGF2BP2 与 circUBXN7 相互作用，增强 Sp1 转录因子（SP1）mRNA 的稳定性，促进 M1 巨噬细胞极化，加剧炎症反应和肾纤维化。
IGF2BP2 还能通过非巨噬细胞依赖的方式，稳定下游靶基因的 mRNA，增强促炎细胞因子的分泌，促进炎症反应。在肾小管上皮细胞中，IGF2BP2 通过稳定 TGF-β 激活激酶 1 结合蛋白 3（TAB3）mRNA，促进促炎细胞因子的产生，加速肾脏损伤；在胃癌间充质干细胞（MSCs）中，IGF2BP2 稳定集落刺激因子 2（CSF2）mRNA，诱导 MSCs 重编程为促癌 MSCs，促进胃癌进展。
IGF2BP2 在脂质代谢中的 “矛盾行为”
脂质代谢对于维持细胞内环境稳定至关重要，而癌症细胞常常利用异常的脂质代谢来支持自身的生长和转移。IGF2BP2 在脂质代谢中表现出 “矛盾行为”。
在肝脏和胰腺神经内分泌肿瘤细胞中，IGF2BP2 通过 m6A 修饰增强血小板糖蛋白 4（CD36）、脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）等 mRNA 的稳定性，促进脂质积累，加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肥胖和肿瘤的进展。在小鼠肝脏中，AK142643 与 IGF2BP2 相互作用，增强 CD36 mRNA 的稳定性，导致肝脏脂质积累增加。
然而，在白色脂肪细胞中，IGF2BP2 却可以通过稳定产热因子 mRNA，如 EBF 转录因子 2（EBF2）和 PPARγ 等，促进脂肪细胞的能量消耗，减少脂质积累。此外，IGF2BP2 还能通过调节蛋白精氨酸甲基转移酶 6（PRMT6）mRNA 的稳定性，影响脂质转运蛋白 MFSD2A 的表达，进而调节二十二碳六烯酸（DHA）水平，影响急性髓系白血病（AML）的发展。
IGF2BP2 与疾病预后及治疗：希望与挑战并存
IGF2BP2 的表达水平与多种疾病的预后密切相关。在 HNSCC、口腔鳞状细胞癌（OSCC）、胰腺癌（PDAC）和胶质母细胞瘤等多种癌症中，IGF2BP2 的高表达与不良预后相关，它可以作为潜在的诊断和治疗靶点。
同时，IGF2BP2 还与肿瘤的放化疗耐药性密切相关。在肺癌中，IGF2BP2 通过增强 L 型氨基酸转运体 1（SLC7A5）mRNA 的稳定性，促进肺癌细胞的放疗抵抗；在多种肿瘤细胞中，IGF2BP2 稳定下游靶基因的 mRNA，增强肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。不过，目前针对 IGF2BP2 的小分子抑制剂在部分癌症治疗中展现出了潜力，但对于许多肿瘤类型，还需要进一步开发有效的靶向治疗药物。
未来展望：探索 IGF2BP2 的更多奥秘
尽管目前对 IGF2BP2 的研究已经取得了不少成果，但仍有许多问题等待解答。IGF2BP2 是否还能影响其他免疫细胞的分化，从而对肿瘤微环境产生更深远的影响？m6A 读者在识别 m6A 位点时是否存在特定序列，它们与 IGF2BP2 之间是否存在竞争关系？除了已知的功能，IGF2BP2 是否还有其他调节下游靶基因表达的机制？
随着研究的不断深入，相信科学家们将揭开 IGF2BP2 更多的奥秘，为癌症等疾病的治疗提供更有效的策略，在生命科学的舞台上书写更加精彩的篇章。
