SIRPα+CD209+细胞：结直肠癌放疗新希望，开启免疫治疗协同新篇章

为解决结直肠癌（CRC）治疗策略有待改进的问题，研究人员开展了关于抗原呈递细胞（APCs）在 CRC 中的作用及与放疗（RT）协同潜力的研究。结果发现 SIRPα+CD209+细胞在 CRC 免疫调节中起关键作用，与 RT 有协同潜力。这为 CRC 治疗提供新思路。

　　在癌症治疗的 “战场” 上，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内的 “劲敌”，它是第三大常见恶性肿瘤，极高的死亡率给患者带来沉重负担。随着免疫疗法的兴起，探索新的生物标志物和治疗策略、破解肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）的奥秘成为关键。“别吃我” 信号通路（由 SIRPα/CD47 轴介导）在肿瘤免疫逃逸中扮演重要角色，而放疗（Radiation Therapy，RT）不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能引发免疫原性细胞死亡，刺激抗肿瘤免疫。但目前联合治疗的最佳方案和时机仍不明确，在新辅助治疗中优化 RT 与免疫疗法的协同作用至关重要。

为了攻克这些难题，复旦大学附属肿瘤医院等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

研究人员运用了多个关键技术方法：从临床试验 NCT03415763 中收集 11 例直肠癌患者样本；进行单细胞测序，分析新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy，NAT）前后 TME 中髓系细胞变化；培养 THP-1、CT-26、HCT-116 细胞系进行相关实验；利用 40 只 8 周龄雄性 BALB/c 小鼠构建动物模型分组干预；运用流式细胞术检测细胞相关指标；使用多种软件进行统计分析。

研究结果如下：

1. NAT 后 SIRPα⁺髓系细胞减少：单细胞测序分析 62,116 个放疗前样本细胞和 48,345 个放疗后样本细胞，发现 NAT 后髓系细胞总数和比例显著下降，其中 CD209⁺亚群减少明显，SIRPα⁺CD209⁺双阳性细胞数量和 SIRPα 基因表达均下降123。
2. CD209⁺SIRPα⁺细胞的特殊抗原呈递功能：通过伪时间分析构建细胞发育轨迹，发现 SIRPα⁺CD209⁺细胞在髓系细胞发育中成熟且功能特殊。GO 和 KEGG 富集分析表明其在免疫反应、抗原加工呈递等通路富集，基因集评分显示其抗原加工呈递功能增强45。
3. NAT 后外周血中 SIRPα⁺CD209⁺细胞增加且抗原呈递上调：分析外周血样本发现，NAT 后 CD209⁺SIRPα⁺双阳性细胞比例增加，循环 APC 的抗原呈递能力增强，主要由外周血中 SIRPα⁺细胞比例上升驱动67。
4. SIRPα⁺CD209⁺细胞具有放射抗性且放疗后抗原呈递增加：体外实验中，诱导出 SIRPα⁺CD209⁺双阳性细胞后进行放疗，发现其对辐射有抗性，放疗后 HLA-DR 表达上调，SIRPα 表达也增加89。
5. 抗 SIRPα 治疗与 RT 的潜在协同机制：在小鼠异种移植模型实验中，发现放疗联合抗 SIRPα 治疗比放疗联合抗 PD-1 治疗更能抑制肿瘤生长。联合治疗可上调 HLA-DR 表达，转录组测序及分析表明差异表达基因富集在免疫反应功能和 T 细胞相关通路1011。

研究结论表明，研究人员通过单细胞测序发现 SIRPα⁺CD209⁺细胞是特殊的抗原呈递细胞，NAT 后在 TME 中减少但在外周血中增加，具有放射抗性且放疗后抗原呈递能力增强。放疗联合抗 SIRPα 治疗在抑制肿瘤生长方面表现更优，可能是因为增强了 SIRPα⁺CD209⁺细胞的抗原呈递能力。SIRPα⁺CD209⁺细胞有望成为抗原呈递能力的生物标志物，增强其功能可能提高 CRC 中 RT/PD1 治疗的效果。

该研究意义重大，首次从多个角度深入剖析 SIRPα⁺CD209⁺细胞在 CRC 中的作用，为 CRC 治疗开辟新思路，提供潜在生物标志物和联合治疗方案，不过目前研究处于临床前阶段，未来需更多临床研究验证，也期待后续能进一步探究该细胞与其他细胞的相互作用，完善对其功能的理解，推动 CRC 治疗发展。