新冠疫情与表观遗传衰老的三年之约：揭示隐匿的关联与影响

《GeroScience》：Associations of epigenetic aging and COVID- 19: A 3-year longitudinal study

为探究 COVID-19 对表观遗传衰老的影响，研究人员对 54 名志愿者开展 3 年纵向研究。结果发现 COVID-19 可能对表观遗传衰老有轻度长期影响，这有助于理解 COVID-19 的长期健康效应，为后续研究提供方向。

　　在 2020 年初，新冠疫情如风暴般席卷全球，深刻改变了数十亿人的生活，对健康、精神状态、工作条件和身体活动水平都产生了重大影响。这些变化又与个体的表观遗传学紧密相连，影响着基因表达、疾病易感性和衰老进程。DNA 甲基化作为研究最为深入的表观遗传修饰，是一个可逆且受环境影响的过程，它与疾病易感性、死亡率以及衰老进程之间存在着密切的联系 。

此前的研究发现，COVID-19 感染会引发严重的急性和长期后果，涉及细胞记忆，感染后患者血液样本中的 DNA 甲基化模式会发生改变，特定 CpG 位点的甲基化状态能区分感染患者和健康对照 。然而，尽管已有不少关于 COVID-19 对 DNA 甲基化和基于 DNA 甲基化的衰老影响的研究，但仍有许多关键问题尚未明确，比如 COVID-19 究竟如何影响 DNA 甲基化和衰老时钟。

为了深入探究这些问题，匈牙利体育科学大学（Hungarian University of Sport Science）、匈牙利科学院计算机科学与控制研究所（Institute for Computer Science and Control (SZTAKI)）等多个研究机构的研究人员开展了一项为期 3 年的纵向研究。他们对 54 名志愿者在 COVID-19 疫情爆发前和 3 年后进行了身体机能评估和血液表观遗传学检测，其中 27 人在研究期间感染了 COVID-19。

研究人员运用了多种关键技术方法。在生理测试方面，采用数字广度测试评估工作记忆，通过最大握力衡量一般肌肉力量的年龄相关衰退，利用线性编码器测定腿部动态力量（最大垂直纵跳），借助 Omron BF214 身体成分监测仪评估身体质量指数（BMI），并通过切斯特台阶试验估算最大摄氧量（VO₂max）。在 DNA 甲基化测量上，研究人员将血液样本送至鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心（Erasmus MC）的基因组学核心设施，使用 Illumina Infinium MethylationEPIC (850K) BeadChip 进行 DNA 甲基化测量。同时，运用表观遗传时钟（Epigenetic clocks）计算年龄加速情况，并通过 DNA 甲基化数据评估端粒长度（DNAmTL）。

研究结果

• COVID-19 对中年及老年人身体机能的影响：在 COVID-19 疫情期间，未感染 SARS-CoV-2 的中年及老年人的最大垂直纵跳显著增加，而最大摄氧量（VO₂max）和最大握力没有明显变化。但感染 SARS-CoV-2 的个体，最大垂直纵跳无显著变化，最大握力则显著下降。且感染组和未感染组在 3 年期间的身体机能变化没有显著差异。
• COVID-19 与基于 DNA 甲基化的衰老的关联：研究人员测量了约 850,000 个 CpG 位点的 DNA 甲基化水平，发现 H₁FNT 基因启动子区域的甲基化显著降低，该基因编码睾丸特异性组蛋白 H₁家族成员 N（H₁FNT），在精子发生中起关键作用 。而 CSTL1 基因启动子的甲基化显著增加，其编码的 Cystatin-like 1 属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂的胱抑素 “超家族” 。

在对 8 个表观遗传时钟的研究中，多组织时钟（DNAmAge）显示衰老加速，5 个时钟（DNAmAgeSkinBlood、DNAmAgeHannum、DNAmFitAge、PhenoAge 和 DNAmTL）显示衰老减缓，另外 2 个时钟（DNAmGrimAge 和 DNAmGrimAge2）的年龄加速没有显著变化。分性别来看，女性的 DNAmAge 加速增加更为明显，而男性在某些时钟上也显示出衰老减缓的趋势。调整基线变量后，研究发现感染 COVID-19 会显著增加 DNAmGrimAge、DNAmGrimAge2 和 DNAmFitAge 的衰老变化。

研究结论与讨论
这项 3 年的研究表明，感染 COVID-19 会加速基于 DNA 甲基化的衰老速度。这意味着环境因素，如 COVID-19 感染，会对 DNA 甲基化产生长期影响，进而可能改变对未来疾病的适应性免疫反应，或影响与衰老相关的重要基因的表达。同时，研究还发现疫情期间增加的身体活动提高了部分生理功能的表现，并减缓了男性受试者的衰老过程。

该研究的重要意义在于，为理解 COVID-19 的长期健康影响提供了新的视角，揭示了病毒感染与表观遗传衰老之间的关系。这不仅有助于进一步研究 COVID-19 的长期后果，也为后续研究如何干预和缓解其对健康的不良影响提供了方向。此外，研究结果还表明表观遗传时钟可能用于监测感染后的恢复情况，特别是在年龄加速方面，为临床实践和健康管理提供了潜在的应用价值。