免疫检查点阻断治疗新突破：抗 PD-1 与抗 LAG-3 联合疗法响应与调节性 T 细胞重编程的关联

免疫检查点阻断（ICB）治疗癌症时很多患者出现耐药。研究人员通过构建小鼠肿瘤模型，发现抗 PD-1（aPD-1）耐药小鼠 LAG-3+淋巴细胞频率高，aPD-1 + 抗 LAG-3（aLAG-3）联合疗法可克服耐药，且疗效与调节性 T（Treg）细胞表型可塑性相关，这有助于患者筛选和治疗。

　　免疫检查点阻断（ICB）彻底改变了癌症治疗方式，然而许多患者会产生治疗耐药性。此前研究人员识别并验证了一种治疗前外周血生物标志物，即高频率表达淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）的淋巴细胞，可预测接受抗程序性细胞死亡蛋白 1（aPD-1）免疫检查点阻断治疗患者的耐药情况。为深入了解 aPD-1 耐药机制，研究人员构建了高 LAG-3⁺淋巴细胞频率（LAG-3^hi）的小鼠肿瘤模型，这类模型对 aPD-1 治疗耐药；同时构建了 LAG-3^lo小鼠肿瘤模型，其对 aPD-1 敏感，重现了此前在患者中描述的预测生物标志物。携带 LAG-3^hi肿瘤的小鼠对 aPD-1 + 抗 LAG-3（aLAG-3）疗法敏感，且这种疗效依赖 CD8⁺T 细胞。在 LAG-3^hi（而非 LAG-3^lo）小鼠中，耗尽 CD4⁺T 细胞可增强联合疗法的疗效。此外，在 LAG-3^hi小鼠中，对 aPD-1 + aLAG-3 的反应与调节性 T 细胞（T_reg）的表型可塑性相关，表明 T_reg在 aPD-1 + aLAG-3 治疗反应中具有特殊作用。利用 T_reg命运追踪的 Foxp3^GFP-Cre-ERT2×ROSA^YFP报告小鼠，研究发现不稳定 T_reg细胞的扩增与 LAG-3^hi小鼠联合疗法疗效改善相关。与这些临床前数据相呼应，在 117 例转移性黑色素瘤患者队列中，不稳定 T_reg细胞比例增加也与 aPD-1 + aLAG-3 治疗后的更高缓解率和生存期改善相关。这些数据表明，T_reg的表型可塑性影响 aPD-1 + aLAG-3 的治疗反应，这或可作为一种生物标志物辅助患者选择，也是部分对 PD-1 治疗耐药患者的合理治疗靶点。