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在嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）治疗实体癌效果有限的背景下，研究人员开展了针对 PRAME+晚期实体瘤的自体 T 细胞受体 T 细胞（TCR T）疗法 IMA203 的研究。结果显示 IMA203 安全性良好，有一定抗肿瘤活性。这为实体瘤治疗提供了新方向。
在肿瘤治疗的战场上，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）疗法虽然在一些领域取得了成绩，但在实体癌的治疗中却遭遇了瓶颈。实体癌结构复杂，肿瘤微环境对免疫细胞的浸润和功能发挥存在诸多阻碍，使得 CAR T 细胞难以充分施展拳脚，治疗效果差强人意 。为了突破这一困境，探寻更有效的实体癌治疗方法迫在眉睫。在这样的背景下，来自多个研究机构的研究人员共同开展了一项关于 IMA203 的研究。该研究聚焦于针对 PRAME
+（优先在黑色素瘤中表达的抗原，在多种实体瘤中也有表达）的晚期实体瘤，旨在评估 IMA203 作为一种自体 TCR T 细胞疗法的安全性、有效性等。该研究成果发表在《Nature Medicine》上，为实体瘤的治疗带来了新的曙光。
研究人员开展这项研究主要运用了以下几种关键技术方法：首先是质谱（MS）- 基于的抗原发现平台，用于识别 PRAME 衍生的 HLA-A
02:01 呈递的靶肽 PRAME004；其次，通过筛选健康供体 T 细胞，结合单细胞分选和互补 DNA（cDNA）末端快速扩增技术（RACE）获得 IMA203 的 TCR，并对其进行优化；再者，运用定量肽呈递分析、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）等技术检测 PRAME 的表达；此外，通过流式细胞术分析 T 细胞的表型和功能；最后，对肿瘤组织进行 RNA 测序（RNA-seq）来研究基因表达变化。研究样本来自多中心招募的 HLA-A02
+且 PRAME
+的晚期实体瘤患者。
下面来看具体的研究结果：
- 靶标的识别和表达：利用 MS 技术确定了 PRAME 衍生的 HLA-A*02:01 呈递的靶肽 PRAME004，在多种肿瘤组织中可检测到其大量呈递，而在正常组织中几乎检测不到。通过对多种肿瘤类型的分析，证实了 PRAME 在多种肿瘤中高表达，且在皮肤黑色素瘤、滑膜肉瘤等肿瘤中表达尤为强烈。
- IMA203 TCR 的衍生和优化：从健康供体 T 细胞中筛选出针对 PRAME004 的天然 TCR，经过工程改造，得到亲和力增强的 IMA203 TCR。该 TCR 对靶肽的亲和力提高，且具有较好的特异性，对正常组织肽反应较弱。
- 试验设计和患者特征：研究采用多中心、开放标签、3 + 3 剂量递增 / 递减的 1 期试验设计。共招募了 399 例患者，其中 41 例患者接受了治疗，40 例接受了 IMA203 输注。患者以黑色素瘤和滑膜肉瘤等实体瘤为主，多数患者经过大量预处理，肿瘤负担较重。
- 制造特征：IMA203 产品的制造成功率较高，最终产品中 T 细胞高度富集，且具有较好的体外细胞毒性。制造过程对 T 细胞的表型有一定影响，使效应记忆 T 细胞比例增加。
- 主要终点：安全性：41 例接受治疗的患者均出现了至少一种治疗相关不良事件（TEAE），但多数为轻度至中度。常见的≥3 级 TEAE 为与淋巴细胞清除相关的血细胞减少。细胞因子释放综合征（CRS）发生率较高，但多数为 1 - 2 级，3 级 CRS 仅发生在 2 例患者中，且未出现 4 - 5 级 CRS。此外，5 例患者出现了轻度至中度的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），均在剂量递增阶段，且无 3 级及以上神经毒性。
- 次要终点：临床疗效：在接受 IMA203 治疗的 40 例患者中，总体缓解率（u/cORR）为 52.5%，确认缓解率（cORR）为 28.9%，中位缓解持续时间为 4.4 个月。剂量扩展阶段（1b 期）的患者缓解率更高，u/cORR 达到 61.5%，cORR 为 54.5%。黑色素瘤患者的缓解率更高，DL4/DL5 剂量组的 u/cORR 为 70%，cORR 为 50%。
- 临床预测因素：IMA203 的疗效不受特定器官限制，T 细胞可成功迁移到多个器官。更高的给药剂量、更低的基线肿瘤负担和更高的 TCR T 细胞与肿瘤负担比与更频繁的确认缓解相关。更高的 PRAME 表达与更深的缓解和更长的无进展生存期（PFS）相关。
- IMA203 药代动力学：IMA203 T 细胞在所有患者中均快速植入，且在部分患者中持续存在超过 2 年。更高的 T 细胞剂量导致血液中更高的最大 IMA203 转基因水平（Cmax），Cmax和肿瘤负担标准化的曲线下面积（AUC0 - 28d）在缓解者中更高。
- IMA203 免疫表型动态变化（探索性终点）：在患者血液中，输注后 T 细胞的表型发生变化，效应记忆 T 细胞重新表达 CD45RA（TEMRA）增加，而初始 T 细胞（TN）、中央记忆 T 细胞（CM）和效应记忆 T 细胞（TEM）减少。2 周后，缓解者倾向于保留更高程度的 CM 表型，且缓解深度与某些激活 / 分化标记物的表达相关。
- IMA203 在肿瘤微环境中的作用（探索性终点）：通过对治疗后活检的检测，发现 TCR 转基因 T 细胞可在多数肿瘤组织中检测到，缓解者的 IMA203 浸润程度显著高于未缓解者，且肿瘤浸润程度与更深的缓解和更长的 PFS 相关。同时，在缓解者中观察到与抗原呈递相关的基因表达上调，以及一些免疫调节基因的变化。
研究结论和讨论部分表明，IMA203 TCR T 细胞疗法在多种实体瘤中显示出有前景的抗肿瘤活性，安全性良好，未出现治疗相关的死亡病例。与其他 TCR T 细胞疗法和 CAR T 细胞疗法相比，IMA203 在安全性方面表现出色，严重 CRS 和神经毒性的发生率较低。虽然该研究存在一定局限性，如在异质性患者群体中测试多个剂量水平，但 IMA203 为实体瘤治疗提供了新的方向，尤其是对于高靶抗原表达、相对低肿瘤负担和高 TCR T 细胞剂量的患者，可能具有更持久的 TCR T 细胞活性。此外，该研究还为 PRAME 作为多种实体癌的治疗靶点提供了临床验证，有望为晚期黑色素瘤患者带来新的治疗标准。后续进一步的研究计划在更大的患者群体中评估 IMA203 的疗效，以确定其在实体瘤治疗中的真正潜力。
