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为探究脓毒症诱导免疫麻痹促进肿瘤进展的机制，南京大学生命科学团队开展了脓毒症 - 黑色素瘤模型研究。结果发现脓毒症通过多种机制促进黑色素瘤进展，而奥洛星 A（OA）诱导的训练免疫可逆转免疫麻痹，抑制肿瘤发展，为治疗脓毒症合并癌症提供新策略。
在医学的神秘领域中，脓毒症犹如一颗危险的 “定时炸弹”。它是一种由感染引发的全身性多器官衰竭的临床综合征，早期患者常因细胞因子风暴导致的过度炎症而面临生命威胁，死亡率高达 10%。然而，更令人担忧的是，在脓毒症的中晚期，免疫麻痹 / 免疫抑制频繁出现，死亡率飙升至 70%。这一阶段，患者的免疫系统仿佛被 “按下了暂停键”，免疫细胞功能受损，不仅无法有效清除初始感染，还极易引发二次感染。
与此同时，一个令人困惑的现象逐渐浮出水面：脓毒症幸存者患癌症的几率显著增加。这背后隐藏着怎样的秘密呢？为了揭开这层面纱，南京大学生命科学团队踏上了探索之旅。他们深知，了解脓毒症与癌症之间的联系，对于开发新的治疗策略、拯救患者生命至关重要。
研究人员构建了两种脓毒症 - 黑色素瘤模型，旨在深入探究脓毒症与癌症之间的关系以及免疫麻痹促进黑色素瘤进展的机制。他们还利用奥洛星 A（OA）诱导训练免疫，评估其对免疫麻痹和肿瘤进展的影响。
在技术方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：细胞培养，将 B16F10 细胞在特定的培养基中培养；动物实验，使用 C57BL/6 雄性小鼠构建模型；流式细胞术，用于分析浸润免疫细胞；免疫组化（IHC）和免疫荧光技术，检测蛋白表达；RNA 提取和 qRT - PCR，测定基因表达；酶联免疫吸附试验（ELISA），检测细胞因子水平 。
研究结果如下：
- 脓毒症促进黑色素瘤进展：通过构建 LPS - 黑色素瘤和 CLP - 黑色素瘤小鼠模型，研究发现脓毒症显著增加了黑色素瘤的重量和体积，促进癌细胞增殖，且血清中 IL - 6 水平明显升高，这表明脓毒症能够诱导黑色素瘤的进展，且与 IL - 6 密切相关。
- 黑色素瘤进展与免疫麻痹相关：进一步研究发现，脓毒症模型中黑色素瘤和脾脏内 MDSCs 的比例显著增加，而 CD8+T 细胞的比例和 IFN - γ 的产生能力明显下降，这些变化与黑色素瘤的加速进展相关，说明脓毒症通过调节 IL - 6、MDSCs 和 CD8+IFN - γ+T 细胞诱导免疫麻痹，进而促进黑色素瘤进展。
- OA 诱导训练免疫缓解黑色素瘤进展：研究人员发现 OA 诱导的训练免疫可通过促进 H3K27ac 介导的表观遗传重编程，增强关键免疫相关基因的可及性。在脓毒症 - 黑色素瘤模型中，OA 诱导的训练免疫显著减轻了黑色素瘤的进展，降低了血清 IL - 6 水平，抑制了 G - MDSCs 的分布和 PD - L1 的表达，增强了 CD8+T 细胞的功能 。
- OA 诱导训练免疫通过靶向 MIF 减轻免疫麻痹：OA 与 MIF 存在活性结合位点，OA 诱导的训练免疫能够抑制脓毒症诱导的 MIF 表达。MIF 在脓毒症和黑色素瘤中高表达，与不良预后相关。抑制 MIF 可部分减轻免疫抑制环境，表明 OA 可能通过直接结合 MIF 抑制 G - MDSCs 的产生 。
- OA 通过巨噬细胞影响脓毒症后免疫抑制环境：巨噬细胞在脓毒症诱导的免疫麻痹中起重要作用，OA 诱导的训练免疫可抑制巨噬细胞中 LPS 诱导的 MIF 表达。通过建立巨噬细胞清除模型，发现训练免疫或巨噬细胞清除可逆转脓毒症诱导的免疫抑制，减少血清中 MIF 和 IL - 6 的水平，抑制 MDSCs 的增殖，增加 CD8+T 细胞的比例 。
- OA 通过靶向 MIF - IL - 6 轴影响黑色素瘤进展的免疫微环境：使用 MIF 抑制剂 ISO - 1 建立脓毒症 - 黑色素瘤模型，发现抑制 MIF 可显著逆转脓毒症诱导的黑色素瘤进展，降低血清 IL - 6 水平，减少 G - MDSCs/M - MDSCs 的比例，抑制 PD - L1 的表达，增加 CD8+T 细胞分泌 IFN - γ 的能力，表明 OA 诱导的训练免疫通过靶向 MIF - IL - 6 轴逆转脓毒症诱导的黑色素瘤进展 。
在讨论部分，研究人员指出，脓毒症免疫麻痹常伴随着癌症高发病率，以往人们对其机制了解甚少。本研究表明，脓毒症促进黑色素瘤发展，而训练免疫可逆转这一过程。同时，IL - 6 和 MIF 在其中发挥了重要作用，OA 诱导的训练免疫通过调节 MIF - IL - 6 轴，抑制免疫麻痹，从而抑制黑色素瘤进展。
总的来说，该研究揭示了脓毒症诱导免疫麻痹促进黑色素瘤进展的机制，并证明了 OA 诱导的训练免疫具有逆转免疫麻痹、抑制肿瘤生长的潜力。这一成果为预防和治疗脓毒症合并癌症提供了新的策略和理论依据，在脓毒症免疫学和肿瘤学之间架起了一座桥梁，有望为临床实践带来新的突破 。
