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为解决 β- 地中海贫血（β-thal）和镰状细胞贫血患者中，羟基脲（HU）增加胎儿血红蛋白（Hb F）水平机制不明的问题，研究人员开展了关于 HU 和二甲双胍（Met）对 K562 细胞系胎儿珠蛋白诱导作用的研究。结果表明二者可显著提升 γ- 珠蛋白表达和 Hb F 生成，为相关疾病治疗提供新策略。
在血液疾病的世界里，β- 地中海贫血和镰状细胞贫血犹如两座大山，压在无数患者和医学研究者的心头。β- 地中海贫血是一种常见的遗传性疾病，全球约 1.5% 的新生儿受其影响，每年新增 5 - 10 万病例 。患者的 β- 珠蛋白基因发生突变，导致 β- 珠蛋白链合成减少或缺失，α- 链过量，破坏红细胞生成。目前主要治疗手段是定期输血，但这会引发铁过载，损害器官，铁螯合疗法虽能缓解，却也存在损害神经系统的风险。镰状细胞贫血同样棘手，患者会产生异常的血红蛋白 S（Hb S），在低氧环境下，Hb S 聚合，使红细胞变成镰刀状，引发溶血性贫血、血管阻塞危机等一系列严重并发症 。
面对这些难题，重新激活血红蛋白 F（Hb F）成为了医学研究的热门方向。Hb F 重新激活有望为血红蛋白病患者带来新的希望，它就像是一把潜在的钥匙，可能打开治愈这些疾病的大门。像羟基脲（HU）、二甲双胍（Met）等药物已显示出诱导 Hb F 重新激活的潜力，但 HU 治疗过程中 γ- 珠蛋白基因转换的精确分子机制和转录网络却如同迷雾，亟待揭开。
为了探索这片未知领域，来自伊朗 Birjand 大学医学科学学院的研究人员挺身而出。他们开展了一项极具意义的研究，试图深入了解 HU 和 Met 诱导 γ- 珠蛋白表达的机制。研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上，为攻克血红蛋白病带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载 RNA-seq 基因表达数据集 GSE90878，利用 DESeq2 软件筛选差异表达基因（DEGs） 。接着，使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因共表达网络，识别关键模块和枢纽基因 。此外，通过实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因和 miRNA 的表达水平，还运用细胞培养、细胞活力检测、凋亡检测、红细胞分化检测、Hb F 检测等实验方法，从多个角度对研究对象进行分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 数据处理与关键模块识别：研究人员对基因表达数据进行预处理，通过 DEG 分析发现了 93 个差异表达基因。利用 WGCNA 构建网络，识别出 10 个共表达基因模块，其中蓝色模块与红细胞发育相关性最强，且该模块在独立数据集中具有强保存性，其功能与触珠蛋白结合、红细胞发育、蛋白质磷酸化和脂质代谢等过程相关 。
- HU 对 K562 细胞的影响：100μM HU 处理 K562 细胞后，显著促进了红细胞分化，增加了 CD235a+和 CD71+细胞的比例，同时不影响细胞活力 。
- HU 和 Met 对 γ- 珠蛋白及 Hb F 的作用：100μM HU、50μM Met 及其组合处理 24 小时，显著提高了 γ- 珠蛋白表达和 Hb F 阳性细胞比例 。
- 关键基因的调节作用：150μM HU、50μM Met 及其组合使 IGF2BP1 表达上调，50μM HU、50μM Met 及其组合使 GCNT2 表达下调 。
- miRNA 的调节作用：HU/Met（100μM/50μM）和 HU（50μM）处理分别使 miR-451-5p 和 miR-144-3p 显著上调，HU/Met（100μM/50μM）处理使 miR-199a/b-5p 显著下调 。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了 HU 和 Met 增强 K562 细胞系中 γ- 珠蛋白表达和 Hb F 生成的机制，发现二者可调节关键基因 IGF2BP1 和 GCNT2 的表达，进而促进 γ- 珠蛋白基因转换 。这不仅加深了我们对 Hb F 调节分子机制的理解，还为 β- 地中海贫血和镰状细胞贫血等以低 Hb F 水平为特征的疾病，提供了潜在的治疗策略。尽管研究存在一定局限性，如 K562 细胞系遗传背景异常，miRNA 调节机制尚未完全明确等，但它为后续研究指明了方向，激励着科研人员进一步探索，以优化血红蛋白病的治疗方案，为患者带来更多希望。
