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为探究 SORBS3 在宫颈癌（CC）淋巴结转移（LNM）中的作用机制，苏州大学附属第一医院等机构的研究人员开展 SORBS3-β 相关研究。结果显示 SORBS3-β 通过促进 β-catenin 泛素化抑制 LNM。该研究为宫颈癌治疗提供潜在靶点1219。
宫颈癌是严重威胁女性健康的常见妇科恶性肿瘤，在我国发病率居高不下。尽管宫颈癌筛查降低了晚期病例数，但仍有不少患者在治疗中出现转移，其中淋巴结转移是主要扩散方式，也是导致患者预后差的关键因素。目前，其淋巴转移的具体分子机制尚未完全明晰，这给治疗带来了很大挑战。因此，深入探究宫颈癌淋巴转移的分子机制，对开发靶向治疗手段、改善患者预后意义重大。
苏州大学附属第一医院等机构的研究人员针对这一问题展开研究，相关成果发表于《Journal of Translational Medicine》。该研究发现 SORBS3-β 在抑制宫颈癌淋巴结转移中发挥关键作用，为宫颈癌治疗提供了潜在的新靶点。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了苏州大学附属第一医院妇产科的宫颈癌及癌旁组织样本。实验技术上，通过蛋白质组学分析临床样本，筛选出与宫颈癌转移相关的蛋白；利用慢病毒感染、RNA 干扰（RNAi）等技术调控基因表达；采用 Transwell 实验、小管形成实验等检测细胞迁移、侵袭和淋巴管生成能力；借助体内足垫异种移植模型评估肿瘤转移情况；运用甲基化特异性 PCR（MSP）和靶向亚硫酸氢盐测序分析 DNA 甲基化机制；通过免疫共沉淀（Co-IP）、泛素化实验等探究分子间相互作用和信号通路机制。
下面来看具体的研究结果：
- SORBS3 在宫颈癌中表达下调：对 5 例宫颈癌淋巴结转移患者的临床样本进行蛋白质组学分析，发现 SORBS3 在宫颈癌组织中显著下调，且在淋巴结转移组织中表达更低。GEPIA 数据库分析及免疫组化实验进一步证实了这一点，同时发现低表达 SORBS3 的宫颈癌患者预后较差34。
- SORBS3-β 是宫颈癌中 SORBS3 的主要异构体：SORBS3 有 α 和 β 两种异构体，研究表明 SORBS3-β 在人宫颈上皮细胞和宫颈癌细胞系中均为主要表达异构体，且在癌细胞系中表达明显降低。功能实验显示，SORBS3-β 对宫颈癌细胞增殖无显著影响56。
- SORBS3-β 抑制宫颈癌细胞侵袭和淋巴管生成：体外实验中，SORBS3-β 过表达显著降低宫颈癌细胞侵袭能力，抑制淋巴管生成，减少癌细胞与淋巴内皮细胞的黏附；而 SORBS3-β 沉默则促进这些过程。同时，SORBS3-β 过表达降低细胞培养上清中 VEGFC（血管内皮生长因子 C）表达，沉默则使其升高78。
- SORBS3-β 抑制宫颈癌体内淋巴转移：通过体内足垫接种模型发现，SORBS3-β 过表达减少裸鼠腘窝淋巴结大小和转移，降低肿瘤组织中 D2-40 和 VEGFC 表达；SORBS3-β 沉默则促进淋巴结转移和 VEGFC 表达910。
- DNA 甲基化导致宫颈癌中 SORBS3 表达缺失：研究发现，宫颈癌组织中 SORBS3 启动子甲基化水平高于癌旁组织，DNMT-1（DNA 甲基转移酶 1）在其中起关键调控作用。敲低 DNMT-1 可显著降低 SORBS3 启动子甲基化水平，恢复其表达1112。
- SORBS3-β 抑制 Wnt/β-catenin 通路：蛋白质组学分析显示，SORBS3-β 过表达降低 β-catenin 表达。进一步研究发现，SORBS3-β 与 β-catenin 相互作用，促进其泛素化和降解，减少核内 β-catenin 积累，从而抑制 Wnt/β-catenin 信号通路1314。
- SORBS3-β 促进 UBA1 介导的 β-catenin 泛素化：CHX 追踪实验和泛素化 IP 实验表明，SORBS3-β 降低 β-catenin 蛋白稳定性，促进其泛素化。质谱分析筛选出 UBA1（泛素样修饰激活酶 1）为关键酶，后续实验证实 SORBS3-β 通过 UBA1 介导 β-catenin 的泛素化和降解1516。
- SORBS3-β 抑制宫颈癌淋巴管生成：RNA-seq 及后续实验表明，SORBS3-β 过表达降低 VEGFC、PROK2、IGFBP5 等基因的转录和表达水平。转染 β-catenin 过表达质粒可恢复 VEGFC 表达，说明 SORBS3-β 通过 Wnt/β-catenin 通路调节 VEGFC 表达，进而调控宫颈癌淋巴转移1718。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次明确 SORBS3-β 是抑制宫颈癌淋巴结转移的关键异构体，揭示了其作用机制：SORBS3-β 通过促进 UBA1 介导的 β-catenin 泛素化，抑制 Wnt/β-catenin 信号通路，减少 VEGFC 等促淋巴管生成基因的转录和分泌，从而抑制宫颈癌淋巴管生成和淋巴结转移。同时，研究还发现 DNA 甲基化导致 SORBS3 表达下调，DNMT-1 在其中起关键作用。这不仅加深了对宫颈癌转移机制的理解，还为宫颈癌治疗提供了潜在靶点。未来可进一步探索通过去甲基化药物或基因治疗恢复 SORBS3-β 功能，为宫颈癌患者带来新的希望。
