杜氏肌营养不良症基因治疗受挫，免疫系统成为关键障碍

一项针对杜氏肌营养不良症的有希望的基因疗法的重大试验失败了，但英国朴茨茅斯大学的研究人员表示，从中吸取的经验教训可以为更好、更有效的治疗铺平道路。

　　

• 一项新的研究发现，人体自身的免疫反应是成功的一个关键障碍，而这在以前被低估了

• 出生时的早期干预可以防止免疫排斥

• 治疗前需要进行个体化免疫筛查

• 这些发现可能会对其他疾病的基因治疗产生更广泛的影响

发表在《基因疗法》（Gene Therapy）杂志上的一篇新论文对杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法的有效性提出了严重的担忧，因为这种疗法在大规模临床试验中未能显示出显著的益处。

研究结果表明，人体自身的免疫系统可能正在破坏基因疗法的治疗，比如旨在重新引入缺失的营养不良蛋白的基因疗法，并可能阻止它产生任何治疗效果。

DMD是一种毁灭性的遗传疾病，主要影响男孩。它会导致持续的肌肉衰竭，在青春期早期失去行动能力，以及过早死亡。由于目前还没有治愈方法，基因疗法被视为最有希望的前进道路之一。

2024年，美国食品和药物管理局（fda）扩大了对Elevidys的批准，人们对这种旨在恢复一种名为肌营养不良蛋白（dystrophin）的关键肌肉蛋白的疗法寄予厚希望，认为它将改变患者的生活。但是，第三期EMBARK试验的最新数据告诉我们一个更发人深省的故事。

“结果令人失望。GT论文的资深作者、朴茨茅斯大学医学、药学和生物科学学院的Darek Gorecki教授说：“治疗并没有导致肌肉功能的显着改善，我们认为免疫系统对重新引入的蛋白质的反应可能是罪魁祸首。”

肌营养不良蛋白在DMD患者中是缺失的，所以当它通过基因疗法重新引入时，免疫系统可能会将其视为一种外来蛋白质，一种抗原，引发一种反应，消除产生这种肌营养不良蛋白的肌肉，从而破坏治疗效果。

有些病人可能特别容易产生这种反应。风险因素包括慢性肌肉炎症，通过所谓的“反向纤维”暴露于少量肌营养不良蛋白，或者存在在早期发育中逃脱正常缺失的反应性免疫细胞。

Gorecki教授解释说：“这种免疫反应是一个巨大的障碍，但理解它也是一个机会，这意味着我们可以开始调整治疗，使其与免疫系统协同工作，而不是对抗它。”

该研究概述了改善未来治疗的几种关键方法：

• 治疗前筛查患者免疫危险因素。

• 尽早治疗新生儿，可能是在免疫系统产生反应之前，这种策略可以促进终生耐受性。

• 开发针对老年患者的免疫抑制或脱敏方案，以减少排斥反应的机会。

这项研究还强调了DMD本身的复杂性。除肌肉外，肌营养不良蛋白还在大脑、骨骼和其他组织中发挥作用，任何有意义的治疗都可能需要反映出这种系统性影响。

然而，研究人员仍然抱有希望。“这并不是DMD基因治疗的终结，”Gorecki教授补充道。“这是一个警钟，我们需要深入研究，为个体患者量身定制治疗方案，并正面解决免疫原性问题。”

这项研究使人们进一步认识到，即使是最先进的基因疗法也需要个性化的、多学科的方法，而且从实验室到改变生活的治疗方法很少是直截了当的。

Gene Therapy：Is dystrophin immunogenicity a barrier to advancing gene therapy for Duchenne muscular dystrophy?