UPK1B通过调控肿瘤微环境促进胃癌进展的多组学机制与实验验证

《Discover Oncology》：The role of UPK1B in gastric cancer: multi-omics analysis and experimental validation

本研究针对UPK1B在胃癌中的作用机制不明这一关键问题，通过整合TCGA数据库的多组学数据与体内外实验，首次揭示UPK1B通过调控DNA复制、免疫逃逸（负向调控NK细胞与M1巨噬细胞）等通路促进胃癌进展。研究发现UPK1B高表达与不良预后显著相关，敲低UPK1B可抑制细胞增殖/迁移/侵袭能力，并发现其对拉帕替尼敏感性与顺铂耐药性的调控作用，为胃癌靶向治疗提供了新策略。

　　

胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，其高死亡率与晚期诊断率密切相关。尽管手术和靶向治疗取得进展，但肿瘤异质性和免疫微环境调控机制不清仍是治疗瓶颈。uroplakin 1B（UPK1B）作为跨膜蛋白家族成员，虽在膀胱癌中有研究，但其在胃癌中的作用犹如"蒙面舞者"，机制始终未明。安徽医科大学第一附属医院团队在《Discover Oncology》发表的研究，首次揭开了UPK1B在胃癌中的多重面纱。

研究采用TCGA数据库转录组数据（包含临床信息和突变谱），通过CIBERSORT、ESTIMATE等算法解析免疫微环境，结合GDSC数据库分析药物敏感性。实验部分选用GES-1、HGC-27等细胞系，通过qRT-PCR、CCK8、Transwell等技术验证功能，并建立尾静脉注射肺转移模型。

结果部分显示：UPK1B表达模式与临床相关性方面，泛癌分析揭示UPK1B在多数癌种差异表达，Kaplan-Meier曲线显示高表达患者生存期缩短（HR=1.95），且与N/M分期显著相关。多因素分析证实其作为独立风险因素的特性。生物学功能层面，ClueGO分析显示UPK1B富集于丝氨酸型内肽酶抑制剂活性、中间纤维骨架组织等过程；GSEA分析提示其激活KRAS信号（KRAS signaling DN）和凝血通路，抑制WNT/β-catenin信号；KEGG分析显示参与DNA复制、移植物抗宿主病等通路。免疫微环境方面，UPK1B与B细胞（B cell_EPIC）正相关，与NK细胞（NK cell_QUANTISEQ）和M1巨噬细胞（M1 macrophage_XCELL）负相关，但ESTIMATE评分无显著关联。药物敏感性显示UPK1B高表达患者对拉帕替尼敏感而对顺铂耐药。功能实验证实，在HGC-27和MGC-803细胞中敲低UPK1B后，CCK8和EdU实验显示增殖抑制，Transwell和伤口愈合实验显示迁移侵袭能力下降，小鼠肺转移模型显示转移灶减少。

该研究首次系统阐明UPK1B通过"三重作用"推动胃癌进展：作为独立预后标志物、通过DNA复制等通路促进恶性表型、调控免疫微环境形成"冷肿瘤"特征。特别值得注意的是UPK1B对NK细胞和M1巨噬细胞的抑制作用，为解释免疫治疗耐药提供了新视角。发现的药物敏感性特征（拉帕替尼/顺铂）具有直接临床转化价值。未来研究可进一步探索UPK1B调控免疫细胞的具体分子机制，以及其作为联合治疗靶点的潜力。该成果为胃癌精准治疗提供了新的生物标志物和靶点选择依据。