激活 SIK1 调控骨骼肌葡萄糖摄取：方吉宁 A 的新机制探索

《Natural Products and Bioprospecting》：Activation of SIK1 by phanginin A regulates skeletal muscle glucose uptake by phosphorylating HADC4/5/7 and enhancing GLUT4 expression and translocation

为探究 SIK1 在调节骨骼肌葡萄糖摄取中的作用，研究人员以方吉宁 A（phanginin A）为工具展开研究。结果发现，phanginin A 激活 SIK1，通过磷酸化 HDAC4/5/7，增强 GLUT4 表达和转位，促进葡萄糖摄取。这为调节血糖代谢提供新方向。

　　在人体这个庞大而精密的 “工厂” 里，骨骼肌可谓是一个至关重要的 “大车间”，它是人体最大的代谢器官，在维持血糖稳定方面发挥着关键作用。就像工厂里的生产线一样，骨骼肌处理葡萄糖的过程十分关键，其中葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4^[2]）就如同运输葡萄糖的 “小货车”，它从细胞质转运到细胞膜的效率，直接决定了骨骼肌摄取葡萄糖的速度，这一过程对调节肌肉糖原含量和血糖水平意义重大^[2,3] 。胰岛素能像一把 “钥匙”，激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）信号通路，开启 “小货车” 的运输之旅^[4] 。同时，运动、一氧化氮（NO）等因素也能参与调节这个过程^[5,6] 。

然而，目前仍有一些 “谜团” 尚未解开。盐诱导激酶 1（SIK1^[10,11]）作为能量代谢相关的重要激酶，虽然已知它在细胞活动调节中扮演重要角色，但它在成熟肌管中对 GLUT4 表达和葡萄糖摄取的影响却鲜为人知^[14,15] 。此外，连接 plakoglobin（JUP^[16]）在骨骼肌葡萄糖摄取中的作用也有待进一步探索^[17,18,19] 。

为了揭开这些 “谜团”，中国科学院上海药物研究所的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于从苏木（Caesalpinia sappan Linn）中分离出的天然化合物方吉宁 A（phanginin A），此前研究发现它能激活肝脏中的 SIK1，抑制肝糖异生^[20] 。此次研究，研究人员想弄清楚 phanginin A 是否能通过 SIK1 调节骨骼肌的葡萄糖摄取。

研究结果意义重大。它揭示了 phanginin A 激活 SIK1 促进骨骼肌葡萄糖摄取的全新机制，为理解血糖代谢调节提供了新视角，也为开发治疗代谢性疾病的药物提供了潜在靶点。该研究成果发表在《Natural Products and Bioprospecting》杂志上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，对 C2C12 成肌细胞进行培养并诱导分化为肌管，为后续实验提供细胞模型。采用 RNA 干扰技术，抑制特定基因（如 SIK1、JUP 等）的表达，探究基因功能。通过 Western blotting 技术检测蛋白的表达和磷酸化水平，了解相关信号通路的变化。动物实验上，选用 C57BL/6 J 雄性小鼠，分为不同处理组，观察 phanginin A 对小鼠骨骼肌葡萄糖代谢的影响。

下面来具体看看研究结果：

1. 方吉宁 A 增强 C2C12 肌管葡萄糖摄取：研究发现，phanginin A 能显著提升 C2C12 肌管在基础和胰岛素刺激条件下的葡萄糖摄取能力，同时增加 GLUT4 的 mRNA 和总蛋白水平，促进 GLUT4 向细胞膜转位，就像是给 “小货车” 加了速，让葡萄糖能更快地进入细胞^[21,22] 。
2. 方吉宁 A 通过激活 SIK1 刺激葡萄糖摄取：phanginin A 可使 C2C12 肌管中 SIK1 在 Thr182 位点的磷酸化水平显著上升，表明 SIK1 被激活。使用泛 SIK 抑制剂 HG-9-91-01 或通过 RNA 干扰敲低 SIK1 表达后，phanginin A 促进葡萄糖摄取的作用消失，说明 phanginin A 增强葡萄糖摄取依赖于 SIK1 激活^[23,24,29] 。
3. 激活 SIK1 增加 GLUT4 表达：phanginin A 处理后，C2C12 肌管中 HDAC4/5/7 的磷酸化水平显著提高。已知 MEF2a 能调节 GLUT4 表达，而 SIK1 激活可通过磷酸化 HDAC4/5，解除对 MEF2a 的抑制，进而促进 GLUT4 表达^[9,15,24,33] 。敲低 SIK1 后，这些促进作用消失。
4. 激活 SIK1 刺激葡萄糖摄取的另一途径：Akt/AS160 通路对调节 GLUT4 转位至关重要^[25,26] 。phanginin A 处理后，C2C12 肌管中 Akt 和 AS160 的磷酸化水平显著上升，使用 PI3K 抑制剂 wortmannin 或 Akt 抑制剂 MK2206 处理后，phanginin A 刺激葡萄糖摄取的作用被阻断。进一步研究发现，phanginin A 可上调 JUP 表达，敲低 JUP 或 SIK1 会减弱 Akt/AS160 信号通路的激活和葡萄糖摄取，表明 SIK1 激活通过上调 JUP 表达，增强 Akt/AS160 信号通路，促进葡萄糖摄取^[17,19] 。
5. 方吉宁 A 对小鼠骨骼肌葡萄糖代谢的影响：给 C57BL/6 J 小鼠口服 phanginin A（100 mg/kg）16 天，结果显示，小鼠腓肠肌中 SIK1、HDAC4/5/7 的磷酸化水平升高，MEF2a、GLUT4 和 JUP 的基因表达上调，Akt/AS160 信号通路激活，膜 GLUT4 含量和糖原含量增加，关键糖酵解基因表达上调，表明 phanginin A 促进了小鼠骨骼肌的葡萄糖摄取和利用^[4,35] 。

综合研究结论和讨论部分，此次研究揭示了 phanginin A 激活 SIK1 促进骨骼肌葡萄糖摄取的新机制。SIK1 激活后，一方面磷酸化 HDAC4/5，促进 GLUT4 表达；另一方面磷酸化 HDAC7，上调 JUP 表达，增强 Akt/AS160 信号通路，促进 GLUT4 转位。这一发现为深入理解 SIK1 在骨骼肌葡萄糖代谢中的作用提供了重要依据，也为开发改善血糖代谢的药物提供了新的潜在靶点，对代谢性疾病的治疗研究具有重要的指导意义 。