CRISPR工具揭示了血细胞成熟的遗传驱动因素

《Science》Transcription factor networks disproportionately enrich for heritability of blood cell phenotypes

由丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员领导的合作研究定义了一种新的方法来理解某些称为转录因子的蛋白质如何决定哪些遗传程序将驱动细胞生长和成熟。

　　

摘要：丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员领导的合作研究定义了一种新的方法来理解某些称为转录因子的蛋白质如何决定哪些遗传程序将驱动细胞生长和成熟。这种方法被称为“扰动多组”（Perturb-multiome），它利用CRISPR技术在许多血细胞中同时敲除单个转录因子的功能。然后，研究人员对每个细胞进行单细胞分析，以测量编辑的影响，包括确定哪些基因已被打开或关闭，以及哪些基因是可访问的（基于表观遗传标记）。该团队将该工具应用于未成熟的血细胞，以确定重要的转录因子和编码它们的DNA区域，这些转录因子强烈影响血细胞的发育。他们发现，他们确定的许多对驱动血细胞产生很重要的DNA区域，也是已知的含有与血液疾病相关的突变的区域。他们认为重要的DNA区域只占基因组的不到0.3%，但它们解释了基因对血细胞特征和特化的不成比例的很大一部分影响。

意义：在早期的工作中，该团队的研究人员和其他合作者使用全基因组关联研究确定了出生后负责关闭胎儿血红蛋白的转录因子，为镰状细胞病和地中海贫血的基因治疗的发展奠定了基础。这种新的Perturb-multiome方法使研究人员能够系统地揭示数千种转录因子变异如何影响血细胞生成和影响疾病风险，为发现更多新的血液疾病靶向治疗方法创造机会。