《Cell Death Discovery》：Enhancing venetoclax efficacy in leukemia through association with HDAC inhibitors
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为解决急性髓系白血病（AML）治疗难题，研究人员开展新型嘌呤 - 苯并异羟肟酸化合物（如 4f）作为混合激酶 / 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的研究。结果发现 4f 能选择性抑制癌细胞活力，增强维奈托克疗效，为治疗耐药血液恶性肿瘤提供新策略。
在人体的微观世界里，细胞的正常活动就像精密运转的机器，而基因表达则是这台机器的 “指挥官”。其中，表观遗传修饰扮演着重要角色，它虽不改变 DNA 序列，却能调控基因表达，影响着细胞的生长、分化和死亡。在众多表观遗传修饰中，组蛋白的乙酰化和去乙酰化过程备受关注，这一过程由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同调节。
HDACs 在肿瘤发生发展中 “扮演” 着不光彩的角色，它通过去除组蛋白上的乙酰基，使染色质结构变得紧密，抑制了肿瘤抑制基因的表达，为肿瘤细胞的增殖和存活创造了条件。在急性髓系白血病（AML）这一恶性血液疾病中，HDACs 的异常活跃更是让病情雪上加霜。AML 的发病率较高，在西方国家，每年每 10 万人中约有 4.3 人患病，且患者中位诊断年龄在 65 - 72 岁。目前的治疗方法如标准诱导化疗，虽然对部分患者有效，但对于老年患者和复发 / 难治性患者，治疗效果并不理想，5 年生存率较低，这让寻找新的治疗方法迫在眉睫。
基于这样的背景，来自巴西圣保罗大学等研究机构的研究人员开展了一项研究，旨在探索新型嘌呤 - 苯并异羟肟酸化合物作为混合激酶 / HDAC 抑制剂在血液恶性肿瘤治疗中的潜力，尤其是对 AML 的治疗效果。该研究成果发表在《Cell Death Discovery》上。
研究人员为了开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们使用了多种细胞系，包括急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）等多种血液恶性肿瘤细胞系，以及正常白细胞作为对照。通过 MTT 法检测细胞活力，用流式细胞术分析细胞凋亡、细胞周期，进行自主集落形成实验评估细胞克隆形成能力，还运用了 Western blot 分析和定量 RT - PCR（qRT - PCR）技术检测相关蛋白和基因的表达变化 。
在研究结果部分，研究人员首先发现嘌呤 - 苯并异羟肟酸化合物能选择性降低血液癌细胞的活力。在多种血液恶性肿瘤细胞模型中，化合物 4d、4e 和 4f 表现出不同程度的抑制作用，且在正常白细胞中的 IC50 值显著高于癌细胞，显示出对肿瘤细胞的选择性毒性 。
接着，研究发现这些化合物在白血病细胞中具有多种抗肿瘤作用。以 4f 为例，它能有效诱导细胞凋亡，使细胞周期停滞在 G0/G1 期，减少 S 期和 G2/M 期细胞数量，高浓度时还会使细胞积累在 subG1 期，同时抑制细胞的自主集落形成能力，促进细胞分化。
进一步研究表明，化合物 4f 能够降低 HDAC 活性，调节相关蛋白和基因的表达。它增加了乙酰化 - α - 微管蛋白（Lys40）和乙酰化 - 组蛋白 H3（Lys9）的水平，这表明 4f 在治疗 3 小时内就能抑制 HDACs。在 HEL 细胞中，4f 调节了包括 BNIP3、CCNA2 等在内的多个基因，影响了细胞周期、凋亡、DNA 损伤和自噬等生物学过程和信号通路 。
最后，研究人员发现 4f 与维奈托克（venetoclax，一种 BCL2 抑制剂）联合使用，能显著增强对 AML 细胞的治疗效果。在维奈托克敏感的 HL - 60 细胞和对维奈托克耐药的 HEL、NB4 - R2 细胞中，联合治疗都能显著降低细胞活力，诱导细胞凋亡，克服维奈托克的耐药性 。
在研究结论和讨论部分，研究表明新型嘌呤 - 苯并异羟肟酸化合物，尤其是 4f，在血液恶性肿瘤治疗中展现出了巨大潜力。它不仅能选择性抑制肿瘤细胞活力，还能通过多种机制发挥抗肿瘤作用，并且与维奈托克联合使用可克服耐药性，为治疗耐药血液恶性肿瘤提供了新的治疗策略。这一研究成果为未来 AML 等血液恶性肿瘤的治疗指明了新方向，有望改善患者的治疗效果和预后，具有重要的临床意义 。】
