YKL-40：2 型糖尿病早期癌症风险预测的新希望

《British Journal of Cancer》：YKL-40 and risk of incident cancer in early type 2 diabetes: a Danish cohort study

为探究炎症生物标志物血清 YKL-40 与 2 型糖尿病（T2D）早期癌症发病风险的关联，研究人员开展了针对 11346 名新诊断 T2D 患者的队列研究。结果发现 YKL-40 与肝癌、膀胱癌风险相关，且在预测这些癌症上优于 CRP，有助于癌症风险评估和早期检测。

　　

在健康医学领域，2 型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2D）与癌症之间的关系一直备受关注。已知肥胖是 T2D 的主要可变风险因素，T2D 与肥胖相关癌症存在大量重叠，如胃肠道、甲状腺、肾脏等癌症 。YKL-40，又称几丁质酶 3 样蛋白 1（CHI3L1），是一种炎症生物标志物，在许多癌症中表达升高，且在 T2D 患者体内水平也高于健康人。然而，此前尚无前瞻性研究专门探讨 T2D 背景下 YKL-40 水平与癌症风险的关系。

为填补这一知识空白，丹麦多个研究机构的研究人员（Alisa D. Kjaergaard 等）开展了一项重要研究，相关成果发表在《British Journal of Cancer》。

研究人员利用丹麦 2 型糖尿病战略研究中心（DD2）队列，该队列自 2010 年建立，通过全科医生招募新诊断的 T2D 患者，这些患者提供书面同意，接受访谈、体检，并提供血、尿样本存储在生物样本库，后续通过国家登记处进行随访。截至 2023 年 4 月，共有 11346 名参与者，其中 9010 人测量了 YKL-40 水平，9644 人测量了 C 反应蛋白（CRP）水平 。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，采用基于电化学发光的 ELISA 方法，在 MESO Quickplex SQ 120 仪器上测定 YKL-40 水平；采用内部时间分辨免疫荧光分析法测量 CRP 水平。其次，通过 Cox 回归模型评估 YKL-40、CRP 与多种癌症风险的关联，并对年龄、性别等多个潜在混杂因素进行调整。此外，运用多次填补（multiple imputation）的统计方法处理缺失数据，以提高统计效力和减少选择偏倚。

研究结果如下：

• 参与者特征：较高的 YKL-40 水平与更长的糖尿病病程、更高的 BMI 和腰臀比（WHR）、过量饮酒、吸烟、较低的身体活动水平、更高的糖化血红蛋白（HbA1^c）、较低的胰岛素敏感性（HOMA2-S）、较低的肾功能（蛋白尿和较低的估算肾小球滤过率 eGFR）以及更高的甘油三酯和 CRP 相关，但与低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol）无关。同时，较高的 YKL-40 百分位数与较低的糖尿病家族史频率相关12。

• 癌症风险与 YKL-40 的关系：肥胖相关癌症和胃肠道癌症的风险随 YKL-40 百分位数的升高而增加，主要由肝癌驱动。在调整多种因素后，YKL-40 最高与最低百分位数类别相比，肥胖相关癌症的风险比（HR）为 2.4（95% 置信区间 1.6 - 3.7），胃肠道癌症为 2.6（1.7 - 4.1），肝癌高达 44.2（12.8 - 153.4），膀胱癌为 4.2（1.3 - 14.1）。而与胰腺癌、结直肠癌、肺癌和生殖器官癌症未发现显著关联3。

• YKL-40 与 CRP 的比较：YKL-40 和 CRP 对肥胖相关和胃肠道癌症的预后能力相似，但在肝癌和膀胱癌方面，YKL-40 的预后能力优于 CRP；相反，CRP 对肺癌、结直肠癌和卵巢癌的预测能力更强4。

• 分层分析结果：按多个协变量进行分层分析后，发现风险估计值无显著差异，95% 置信区间均有重叠。

研究结论和讨论部分指出，在这项超过 11000 名新诊断 T2D 患者的前瞻性研究中，YKL-40 水平升高是肥胖相关和胃肠道癌症的强预后生物标志物，主要体现在肝癌上。虽然 YKL-40 与某些癌症的关联可能存在反向因果关系或由炎症引起，但不可否认其在预测癌症风险中的重要作用。并且，这是首次针对膀胱癌与 YKL-40 关联的前瞻性研究，为膀胱癌风险评估提供了新依据。此外，研究还发现 CRP 对部分癌症的预测能力更强，表明 YKL-40 和 CRP 在不同癌症类型中具有不同的预后作用。总体而言，该研究表明 YKL-40 作为肝癌生物标志物具有精准医学潜力，有助于早期检测和针对性监测，为临床实践提供了重要参考 。