新型苯并咪唑 / 双亚胺衍生物作为乙二醛酶 I（Glo-I）抑制剂的设计、合成与生物学评估：开拓癌症治疗新方向

《Medicinal Chemistry Research》：Design, synthesis and biological evaluation of benzimidazole/bis-imine derivatives as glyoxalase I inhibitors

为探究乙二醛酶 I（Glo-I）抑制剂的构效关系，研究人员合成并评估了 31 种苯并咪唑和双亚胺衍生物。结果显示，苯并咪唑系列中芳香环和羟基至关重要；双亚胺系列中，间位和对位取代的衍生物活性强劲。这为开发新型 Glo-I 抑制剂用于癌症治疗提供了方向。

　　乙二醛酶 I（Glyoxalase I，Glo-I）是细胞解毒过程中的关键酶，其过表达与癌细胞的存活和增殖相关，是极具潜力的治疗靶点。Al-Balas 等人通过美国国家癌症研究所（NCI）数据库的虚拟筛选，发现了 NSCI153166（IC₅₀ = 0.97 μM）这种强效的 Glo-I 抑制剂。该化合物之前被报道为双亚胺衍生物 1，但内部合成化合物的结构解析表明它实际上是 1,2 - 二取代苯并咪唑 2。令人惊讶的是，这两种化合物表现出相当的抑制活性。为了探究构效关系，研究人员合成了这两种骨架的 31 种类似物，并针对 Glo-I 进行了评估。关键发现表明，在苯并咪唑系列中，芳香环和羟基对活性至关重要，因为去除取代苄基环和改变苯环取代基会导致活性完全丧失，分子对接研究证实了这些基团与 Glo-I 活性位点的关键相互作用，凸显了它们的重要性。在双亚胺系列中，虽然连接基团和苯环的修饰是可行的，但骨架结构的优化更有成效。值得注意的是，间位和对位取代的双亚胺 22（IC₅₀ = 0.86 μM）和 23（IC₅₀ = 0.89 μM）表现出强效活性，与 NSCI153166 相当。然而，23 的对接研究表明其缺乏锌螯合作用，这意味着可以通过引入锌螯合取代基进行优化。苯连接基团被证明优于脂肪族乙烯连接基团。虽然这两种骨架都有望成为 Glo-I 抑制剂，但仍需进一步优化，探索替代连接基团和结构修饰以提高锌结合亲和力，从而增强抑制效力，最终开发出用于癌症治疗的新型 Glo-I 抑制剂。