带正电荷有机分子与G-四链体复合物稳定性机制：磷酸骨架负电荷作用的计算解析

《Medicinal Chemistry Research》：Does the negatively charged phosphate backbone contribute to stabilize the complex between cationic organic molecules and G-quadruplex structures? From guessing to calculating

针对G-四链体(G-quadruplex)抑制剂设计中磷酸骨架作用的争议，研究人员通过计算机模拟揭示了动态相互作用机制。研究表明：抑制剂阳离子中心与磷酸基团的库仑吸引力可主导复合物稳定（贡献率最高达100%），但若空间位阻导致距离过远则作用归零。该发现为优化小分子抑制剂提供了关键理论依据。

　　在G-四链体(G-quadruplex)与小分子抑制剂的相互作用研究中，带负电的磷酸骨架是否通过静电作用稳定复合物一直存在争议。这项突破性工作通过分子动力学模拟技术，首次量化了喹啉类抑制剂(如quindoline)阳离子中心与磷酸基团的能量贡献谱。有趣的是，模拟显示这种相互作用呈现"全或无"特征：当抑制剂像跳探戈般靠近磷酸基团时（图中粉色/绿色分子虚线标示区域），静电吸引力成为稳定复合物的主导力量；而若分子像被无形屏障阻隔般保持距离，则磷酸贡献完全消失。这种动态舞蹈般的相互作用规律，为设计靶向G-四链体的抗癌药物提供了精准的分子指南。