MEK 抑制剂治疗免疫治疗耐药的 AGK-BRAF 融合晚期肢端黑色素瘤：探索突破困境的新希望

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：MEK inhibitors for the treatment of immunotherapy-resistant, AGK-BRAF fusion advanced acral melanoma: a case report and literature review

为解决肢端黑色素瘤（AM）治疗难题，研究人员开展了对携带 AGK-BRAF 融合突变的 AM 患者的研究。通过对患者肿瘤组织分析及多线治疗评估，发现免疫治疗效果不佳，MEK 抑制剂联合治疗仅短暂稳定病情。这为 AM 个性化治疗提供方向125。

　　黑色素瘤，这个名字听起来就让人胆寒，它是由黑色素细胞恶变而来的肿瘤 。近几十年来，其发病率在全球多数国家都显著上升。肢端黑色素瘤（AM）作为黑色素瘤的一种特殊亚型，起源于足底、手掌和甲下等无毛部位。与常见的皮肤黑色素瘤（CM）相比，AM 恶性程度更高、侵袭性更强，预后也更差。在不同种族中，AM 的发病情况差异很大，在白种人中较为罕见，但在亚洲人和黑人中，它占黑色素瘤病例的比例却相当高。

尽管黑色素瘤的治疗取得了不少进展，像是免疫治疗的出现，但 AM 患者从中获益有限。这是因为 AM 有着独特的生物学和分子特征，肿瘤突变负荷低，肿瘤免疫微环境中 CD8⁺ T 细胞和 M1 巨噬细胞多浸润在肿瘤间质区域，使得免疫单药治疗效果不佳。虽然联合免疫治疗显示出一定潜力，但仍有很多问题亟待解决。在这样的背景下，探索新的治疗策略迫在眉睫。

为了攻克 AM 治疗的难题，来自郑州市第三人民医院的 Yanling Zhang、Xifeng Zhang 等人开展了一项研究。他们对一名携带 AGK-BRAF 融合突变的 AM 患者进行了深入研究，旨在探索现有治疗方式耐药的潜在机制，为 AM 的治疗寻找新的方向。该研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。

研究人员主要运用了两种关键技术方法：一是下一代测序（NGS），对患者原发性和转移性肿瘤组织样本进行基因组分析，检测基因突变和融合事件；二是多重免疫组化（mIHC），评估肿瘤免疫微环境中免疫细胞的分布和表达情况。

研究结果如下：

• 突变基因分析：通过 NGS 检测发现，原发性肿瘤和转移性肿瘤中均存在 AGK-BRAF（A2:B8）融合以及 BRAF-AGK（B7:A3）重排，同时还检测到其他一些基因突变，如 SMARCA4_p.R208W、NOTCH2_p.V416A和 CDA_p.A41T等。此外，肿瘤 1 和肿瘤 2 均为微卫星稳定且微卫星不稳定性低3。
• 多重免疫组化：mIHC 染色结果显示，肿瘤 2 的免疫微环境中免疫细胞，尤其是 PD-L1⁺细胞、CD8⁺ T 细胞和 CD68⁺巨噬细胞比肿瘤 1 更丰富。但在肿瘤 1 和肿瘤 2 中，免疫细胞主要集中在肿瘤间质区域，而非肿瘤细胞区域，这种分布模式可能是导致患者免疫治疗效果不佳的原因4。

研究结论和讨论部分指出，该病例强调了 AM 治疗中个性化方法的重要性。患者对免疫治疗不敏感可能是由于肿瘤的免疫排除（IET）表型，即免疫细胞无法有效浸润肿瘤细胞核心。虽然 MEK 抑制剂（如曲美替尼 trametinib 和乐伐替尼 lenvatinib）联合治疗在初期使病情得到了稳定，但随后疾病迅速进展，这体现了肿瘤的异质性以及针对 AM 中 BRAF 融合进行靶向治疗的挑战。不过，该研究也为后续研究提供了方向，进一步探索 BRAF 融合的异质性以及在疾病早期评估 MEK 抑制剂的有效性，有助于开发更有效的治疗策略，改善 AM 患者的预后。总的来说，这项研究为 AM 的治疗带来了新的思考和方向，对推动该领域的发展具有重要意义。