构建原发性甲状腺淋巴瘤预后列线图：精准预测生存，引领个性化诊疗新方向

《Discover Oncology》：Developing a prognostic nomogram for primary thyroid lymphoma: insights from a large retrospective study

原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）预后评估面临挑战，现有分期系统存在局限。研究人员分析 1469 例 PTL 病例，构建预后列线图。结果显示该列线图临床实用性和精准度高，还建立了风险分层系统。这为 PTL 患者个性化预后评估和治疗提供了重要工具。

　　原发性甲状腺淋巴瘤（Primary Thyroid Lymphoma，PTL）是一种较为罕见却侵袭性很强的甲状腺恶性肿瘤。它在人群中的发病率大约是每百万人中有两例，虽说罕见，但在所有甲状腺癌里占比 0.6 - 5%，在全身恶性淋巴瘤中占 2.5%。大多数 PTL 属于非霍奇金 B 细胞淋巴瘤，其中弥漫大 B 细胞淋巴瘤最为常见，占比超 50% ，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤次之，约占 10 - 30%，而 T 细胞和 Burkitt 甲状腺淋巴瘤则很少见。

临床上，PTL 患者症状多样，像甲状腺结节迅速增大、声音嘶哑、呼吸困难、发热、盗汗以及体重减轻等。虽然 PTL 与甲状腺的关系尚未完全明确，但有桥本甲状腺炎病史是公认的风险因素。当下，多学科综合治疗虽有一定成效，但 PTL 的侵袭性以及缺乏标准化、循证治疗方案，使得精准预测预后变得十分关键。传统的 Ann Arbor 分期系统在预测淋巴瘤预后方面很重要，可对于 PTL 来说却存在不足，它没有充分考虑患者人口统计学特征和治疗方式等关键风险因素。

为了填补这些空白，天津医科大学总医院、天津医科大学肿瘤医院以及南开大学医学院的研究人员展开了一项大规模回顾性研究。他们从美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）数据库中获取 2000 年到 2020 年的数据，对 1469 例 PTL 患者进行深入分析。研究人员通过 Cox 回归分析找出关键预后因素，构建了预后列线图（nomogram）来预测 PTL 患者的总生存期（Overall Survival，OS），还开发了基于网络的动态列线图评估患者死亡风险。研究成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。数据方面，来源于 SEER 数据库，经过严格筛选确定研究样本。统计分析上，使用 Cox 回归模型，先进行单因素 Cox 回归分析初步筛选与 OS 相关的变量，再通过多因素 Cox 回归分析确定独立预后因素。同时，借助 ROC 曲线、校准曲线和决策曲线分析等方法评估列线图的预测性能。

下面来看具体的研究结果：

1. 基线患者特征和人群分析：研究共纳入 1469 例 PTL 患者，随机分为训练集（1028 例，约 70%）和验证集（441 例，约 30%）。对比发现两组在年龄、性别、种族、婚姻状况、家庭收入中位数、城乡代码、肿瘤特征（如 Ann Arbor 分期和多灶性）以及治疗信息（手术、化疗和放疗）等基线特征上没有显著差异。研究队列的中位随访期长达 94 个月，为观察长期生存趋势和评估治疗效果提供了充足时间。
2. 生存分析：单因素 Cox 回归分析找出了与 PTL 患者 OS 显著相关的变量，包括年龄、婚姻状况、家庭收入中位数、Ann Arbor 分期、恶性肿瘤总数、手术和放疗。多因素 Cox 回归分析进一步确认这些变量是影响 PTL 患者 OS 的独立预后因素。
3. 预后列线图的开发和验证：利用确定的独立预后因素构建预后列线图，能定量估计原发性 PTL 患者 5 年、10 年和 15 年的 OS 风险。训练集和验证集的校准图显示预测死亡率和实际死亡率相符，证明列线图预测准确。训练集和验证集的 ROC 曲线下面积（AUC）值表明列线图区分不同生存概率患者的能力较强。决策曲线分析也证实了列线图在临床评估 PTL 患者死亡风险方面的实用价值。
4. 风险分层系统的建立：研究人员开发了新的风险分层系统，将 5 个独立预测因素得分相加得到总分，用 X - tile 程序确定总分的最佳截断值为 50 - 135 。根据总分把患者分为低风险（score <50）、中风险（score 50 - 135）和高风险（score>135）三个亚组。Kaplan - Meier 生存曲线分析显示这三个亚组的生存率差异显著，再次验证了列线图预测 PTL 患者 OS 的临床价值。
5. SHAP 值分析：研究运用 SHapley Additive exPlanations（SHAP）值这一机器学习解释工具，揭示了各变量对患者预后的具体影响。例如，对于一位随访期间未出现不良事件的甲状腺癌患者，肿瘤单灶性、及时手术治疗和放疗显著降低不良事件发生可能性，而年龄较大和未婚状态则增加风险事件概率。

在讨论部分，研究人员指出本次研究有诸多发现。年龄是影响 PTL 患者预后的重要因素，60 岁以上患者的风险比（Hazard Ratio，HR）是 60 岁以下患者的 4.680 倍 ，这与老年患者生理功能下降，对治疗的反应和耐受性变差有关。婚姻状况也对预后有影响，已婚患者预后更好，可能得益于更多的社会支持、情感慰藉和健康的生活方式。手术和放疗干预与患者生存改善相关，早期 PTL 患者手术治疗效果较好，准确的临床分期对制定合适治疗策略至关重要。

不过，该研究也存在局限性。由于基于 SEER 数据库进行回顾性研究，研究结果的普适性可能受限，SEER 数据库主要涵盖美国人群，缺乏详细治疗信息，且训练集和验证集都依赖该数据库，可能增加偏差风险。未来研究应纳入更多全球不同人群，使用独立数据库进行验证，以提升模型的准确性和适用性。

总体而言，这项研究构建的预后列线图为临床医生预测 PTL 患者 OS 提供了有力工具，有助于实现个性化治疗和随访，对提升 PTL 患者的诊疗水平具有重要意义，也为后续研究指明了方向。