《Molecular Psychiatry》母亲孕期压力对新生儿的影响：tRNA 片段家族及胆碱能通路的性别差异

《Molecular Psychiatry》：Maternal prenatal stress induces sex-dependent changes in tRNA fragment families and cholinergic pathways in newborns

为探究母亲孕期感知压力（PPS）影响新生儿发育的分子机制，研究人员开展了 “FELICITy” 研究，分析母亲和新生儿血清中 tRNA 片段（tRFs）水平及胆碱酯酶活性。结果发现 PPS 会导致新生儿 tRFs 家族和胆碱能通路发生性别特异性变化，这为新生儿压力相关疾病的诊断和治疗提供了新方向。研究成果发表在《Molecular Psychiatry》上。

　　

在生命的最初旅程中，胎儿的发育受到子宫环境中众多因素的影响，其中母亲的心理压力对胎儿的未来健康起着至关重要的作用。临床或亚临床的产前抑郁、焦虑等心理社会压力，在所有孕期中占比达 20%。而孕期感知压力（PPS）与后代的神经发育障碍密切相关，如神经行为问题、日后患精神疾病的风险增加等，还会对胎儿的海马体体积、婴儿认知表现以及新生儿端粒长度产生负面影响。此外，这些影响存在性别差异，男性新生儿似乎更为脆弱。尽管已有研究提出表观遗传编程和母体免疫激活等中介机制，但短非编码 RNA 在其中的作用仍不明确。

为了深入了解这些问题，来自以色列耶路撒冷希伯来大学、德国慕尼黑工业大学等机构的研究人员开展了相关研究。他们通过对 120 对母婴的研究，分析了母亲孕期感知压力对新生儿的影响，研究成果发表在《Molecular Psychiatry》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。样本来自于德国慕尼黑工业大学附属医院招募的 18 - 45 岁单胎孕妇，根据孕期感知压力量表（PSS - 10）将孕妇分为对照组和 PPS 组。研究中，通过 Ellman's assay 测定血清胆碱酯酶活性；运用 miRNeasy Serum/Plasma Advanced Kit 提取血清 RNA；采用 Illumina 的 NextSeq 500 System 进行短 RNA 测序，结合多种生物信息学工具对测序数据进行分析。

研究结果如下：

1. 新生儿乙酰胆碱酯酶（AChE）活性升高：研究发现，母亲血清中的胆碱酯酶活性在压力组和对照组之间没有显著差异，但新生儿脐血血清（UCS）中，压力组母亲所生新生儿的 AChE 活性明显高于对照组，且男性新生儿的 AChE 活性普遍高于女性新生儿。这表明新生儿可能在出生时通过胆碱能系统对母亲的 PPS 做出反应，男性新生儿的这种反应更为强烈。

2. 血清 miRs 的变化：对比新生儿压力组和对照组的血清 miRs 谱，发现一些与免疫系统和细胞分裂调节相关的 miRs 存在差异表达。如 hsa - miR - 301a - 3p 在压力组新生儿中表达下降，hsa - miR - 7704 在 PPS 母亲所生的男性新生儿中表达升高。这些结果强调了短非编码 RNA 的性别特异性效应。

3. tRF 家族的差异：tRFs 在压力组和对照组新生儿之间表现出更明显的差异。通过将 tRFs 按基因组起源、亲本 tRNA 编码氨基酸和切割类型进行分组分析，发现压力组女性新生儿的线粒体（MT）基因组起源的 tRFs 水平显著下降，3'-tRFs 和 i - tRFs 水平在两性中均下降。母亲队列中则出现核基因组起源的 tRFs 和 i - tRFs 水平下降等不同模式。这表明 tRFs 家族的表达模式在母婴之间存在差异，且受压力和性别的影响。

4. tRF 家族的表达和长度模式：研究发现特定 tRF 家族在新生儿中存在共享的表达和长度模式。如 MT - Gly - i - tRFs 在压力组新生儿中水平下降，核基因组起源的 Asp - i - tRFs 则升高。同时，新生儿 tRFs 的长度分布在压力组和对照组之间存在差异，且与母亲的 tRFs 长度分布不同，提示新生儿 tRFs 可能与 miRs 有相似的靶向和抑制 mRNA 表达的功能。

5. CholinotRFs 和 CholinomiRs 的靶向作用：通过预测分析，研究人员鉴定出了 CholinotRFs 和 CholinomiRs，并发现它们对胆碱能基因的靶向具有特异性。如 CholinotRFs 可靶向编码胆碱酯酶和细胞因子等的关键胆碱能基因。通过双荧光素酶实验验证了 MT - Gly - i - tRF 家族对预测靶点的抑制作用。

6. CholinotRFs 对新生儿的分类作用：利用支持向量机（SVM）核分类方法，研究发现 CholinotRFs 可将女性新生儿根据母亲的 PPS 进行分类，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）可达 95%，而男性新生儿的分类得分较低。这表明 CholinotRFs 在评估女性新生儿受母亲 PPS 影响方面具有重要价值。

研究结论和讨论部分指出，该研究发现了反映母亲 PPS 对新生儿影响的新生物标志物，即 tRF 表达模式和 ChE 催化活性水平。tRFs 可作为新型生物标志物，根据母亲的压力状况区分男性和女性新生儿。同时，研究还提出了对 tRF 测序结果的新解释，将 tRFs 按家族分类揭示了其受压力和性别影响的表达和长度模式，强调了 tRFs 作为群体发挥功能的重要性。这些发现对于新生儿压力相关疾病的早期诊断具有重要意义，为后续研究孕期及其他压力相关疾病中 tRFs 的作用奠定了基础，有望推动相关领域的进一步发展。