机器学习助力解析赖氨酰氧化酶家族：癌症预后与治疗反应预测的新方向

《Cell Communication and Signaling》：Machine learning-based in-silico analysis identifies signatures of lysyl oxidases for prognostic and therapeutic response prediction in cancer

为探究赖氨酰氧化酶（LOX/LOXL1 - 4）在癌症中的作用，研究人员分析多组数据开展相关研究。结果发现其与肿瘤进展、预后相关，还开发了胶质瘤预后模型，确定潜在治疗化合物。这为癌症治疗和预后评估提供了新依据。

　　在癌症研究领域，赖氨酰氧化酶（LOX/LOXL_{1 - 4}）宛如一颗神秘的 “暗物质”，虽在癌症进程中扮演着重要角色，却存在诸多未知。此前研究虽揭示其与部分癌症患者生存率相关，也有针对其开发的抑制剂进入临床试验，但对其转录调控、治疗靶点、预后价值及免疫调节作用的了解仍十分有限。为了揭开这层神秘面纱，深入探索 LOX/LOXL 在癌症中的奥秘，来自北京朝阳医院（首都医科大学）和海德堡大学的研究人员开展了一项全面的研究。该研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上，为癌症治疗和预后评估开辟了新的方向。

研究人员为了开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：通过公共数据集（如 TCGA、CGGA、GEO 等）获取 RNA 测序数据及临床信息；运用多种机器学习算法（如逐步 Cox、随机生存森林等 10 种算法）进行预后预测；借助单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）分析细胞水平的基因表达；利用连通图工具（cMap）和相关 R 包预测药物敏感性 。

下面来看具体的研究结果：

• LOX/LOXL 在肿瘤细胞中的表达失调：研究发现 LOX、LOXL₁、LOXL₂和 LOXL₄蛋白存在于多种肿瘤细胞的不同细胞内区室。对泛癌中 946 个人类细胞系分析显示，其表达模式可分为三个簇，且不同癌症类型分布不同。同时，肿瘤与正常组织相比，LOX/LOXL 表达存在差异，部分基因在肿瘤中过表达或低表达，蛋白表达数据也证实了这一点。
• LOX/LOXL 表达与肿瘤进展、转移及促癌通路激活相关：研究发现 LOX/LOXL 过表达与不同肿瘤类型的晚期肿瘤分期、淋巴和血管浸润以及远处转移相关。通过基因集富集分析（GSEA）发现，ECM 重塑通路在泛癌中显著富集，且 LOX/LOXL 表达与 ECM 重塑通路、血管功能、细胞运动等相关通路的激活呈正相关，还与炎症和致癌相关通路富集有关，在部分肿瘤中导致细胞周期和染色体通路富集，影响基因组完整性。
• LOX/LOXL 表达影响癌症预后，在胶质瘤中尤为显著：对泛癌进行生存分析，发现 LOX/LOXL 表达与 24 种肿瘤的预后显著相关，其中胶质瘤患者预后最差。研究人员通过机器学习方法构建了胶质瘤预后模型，该模型包含 LOX/LOXL 及其共表达基因，能有效预测患者总生存期（OS），具有较高的准确性和临床实用性 。
• scRNA - seq 揭示 LOXL₂在复发性 IDH 野生型胶质母细胞瘤（GBM）中的独特作用：对复发性 IDH 野生型 GBM 的 scRNA - seq 分析表明，复发样本中部分细胞（如内皮细胞、间充质细胞等）LOXL₂过表达，细胞间通过 ECM 和信号素网络的相互作用增加。对 OPC - 1 细胞进一步分析发现，NRG₁簇是 LOXL₂过表达的恶性群体，与上皮 - 间质转化（EMT）和恶性表型相关 。
• 预测靶向 pan - LOX/LOXL 过表达的潜在化合物：通过无监督聚类分析，将患者分为两组，在 16 种肿瘤类型中发现一组患者 LOX/LOXL 基因显著过表达。利用 cMap 和 “oncoPredict” 方法，分别确定了 118 种和 98 种潜在抑制剂，其中 8 种药物在两种方法中重叠。体外实验验证了部分肿瘤细胞对这些药物的敏感性，如 cediranib 对 LOX/LOXL^high的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系有抑制作用。
• LOXL₃表达与免疫浸润及免疫检查点阻断（ICB）反应相关：GSEA 显示 LOXL₃过表达的肿瘤中免疫细胞相关通路富集。在 14 种恶性肿瘤中，LOXL₃与免疫调节因子和免疫细胞浸润呈正相关，在部分肿瘤（如膀胱癌和肾癌）中，LOXL₃过表达在未接受 ICB 治疗时与较差预后相关，而在接受 ICB 治疗时与较好的无进展生存期（PFS）相关，且 LOXL₃主要在巨噬细胞中表达，可能调节肿瘤微环境。

研究结论和讨论部分表明，该研究全面评估了 LOX/LOXL 在癌症中的表达，揭示了其在肿瘤进展、预后和免疫调节中的重要作用，为癌症治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。开发的胶质瘤预后模型具有较高敏感性，有助于临床风险分层。预测的潜在治疗化合物为后续研究提供了方向。然而，研究也存在局限性，如部分药物预测需动物实验验证，LOXL₃在免疫治疗中的预测作用及机制需进一步研究，LOXL₂与胶质瘤复发的关系也需动物模型验证，但这些并不影响 LOX/LOXL 作为癌症预后生物标志物的潜力。总的来说，该研究为癌症研究领域带来了新的曙光，为后续深入探究癌症发病机制和开发更有效的治疗方法奠定了坚实基础。