罕见 15q21.3与 16p11.2微重复家系的产前诊断与分子细胞遗传学解析：开启罕见病研究新征程

《Molecular Cytogenetics》：Prenatal diagnosis and molecular cytogenetic analyses of a rare 15q21.3 and 16p11.2 microduplication family

为解决罕见的 15q21.3和 16p11.2微重复相关问题，湖北省妇幼保健院研究人员开展了对相关家系的研究。结果发现胎儿存在两种微重复且均源于父亲，经遗传咨询后父母选择继续妊娠。该研究有助于染色体微缺失 / 微重复的产前诊断。

　　在生命的奇妙旅程中，基因就像一本神秘的指南，指引着生命的成长与发展。然而，当基因出现异常，就如同指南中的页码错乱，可能引发各种健康问题。拷贝数变异（Copy number variants，CNV）作为基因组变异的重要来源，一直是科学界关注的焦点。其中，15q^21.3微重复极为罕见，它与发育迟缓、胼胝体发育不全、小头畸形、心肌病、视神经发育不全等多种问题相关；16p^11.2微重复则与 16p^11.2微重复综合征（OMIM：614671）有关，主要临床表现包括低出生体重、小头畸形、智力低下、语言发育迟缓、行为异常、注意力缺陷、精神分裂症、情感障碍、孤独谱系障碍等。但携带这两种微重复的个体更是少之又少，人们对其了解十分有限，在产前诊断和遗传咨询方面也面临诸多挑战。

为了深入探究这一罕见的遗传现象，湖北省妇幼保健院的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们对一个特殊的家庭进行了全面研究，旨在揭示 15q^21.3和 16p^11.2微重复的奥秘，为相关疾病的产前诊断和遗传咨询提供重要依据。该研究成果发表在《Molecular Cytogenetics》上，为该领域的研究开辟了新的道路。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，对培养的羊水细胞和父母外周血样本进行 G 显带核型分析，以初步观察染色体的形态和结构。接着，采用拷贝数变异测序（Copy number variation sequencing，CNV-seq）技术，对未培养的羊水细胞和父母外周血样本进行检测，能够精准地识别染色体上的微重复区域。此外，还进行了家系全外显子测序（Trio whole-exome sequencing，Trio-WES），全面分析基因变异情况。同时，利用产前超声观察胎儿的发育状况。

研究结果如下：

• 染色体检测结果：通过对羊水细胞的染色体 G 显带分析，发现两个胎儿的核型均为 46, XX。CNV-seq 检测显示，两个胎儿均存在 15q^21.3区域 420 kb 的染色体微重复（seq [hg19] dup (15)(q^21.3) chr15:g.55520000_55940000）和 16p^11.2区域 560 kb 的微重复（seq [hg19] dup (16)(p^11.2) chr16:g.29700000_30200000）。对父母外周血样本的检测发现，父母核型正常，但父亲与胎儿具有相同的染色体微重复。
• 胎儿超声检查结果：超声检查显示，胎儿 B 小于胎儿 A，且胎儿 B 存在单脐动脉和右肺较小的情况。
• 全外显子测序结果：Trio-WES 检测未发现研究对象样本中有致病性单核苷酸变异（Single nucleotide polymorphism，SNP）和插入缺失变异（Insertion-deletion，InDel），但在胎儿和父亲样本中检测到 15q^21.3和 16p^11.2微重复。
• 妊娠结局：经过遗传咨询，父母了解到可能的不良预后后，决定继续妊娠。孕妇在孕 37 周时剖宫产分娩出双胞胎女婴，婴儿 A 出生时生长参数正常且体检结果正常，婴儿 B 因低出生体重（1.9 kg）合并右肺发育不全被转至新生儿科治疗。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，15q^21.3微重复包含多个蛋白编码基因，但目前尚无明确的三敏感基因，其致病性仍不确定；而 16p^11.2微重复与 16p^11.2微重复综合征密切相关，具有较高的致病性。父亲虽携带 16p^11.2微重复却未表现出明显临床症状，这体现了该微重复的不完全外显和可变表达性。两个微重复同时出现对胎儿发育的影响尚不明确，可能存在协同作用，影响基因剂量，进而干扰发育途径。

这项研究具有重要意义。它详细描述了一个罕见的 15q^21.3和 16p^11.2微重复家系，为后续研究提供了宝贵的案例。同时，证实了联合运用传统核型分析、CNV-seq、Trio-WES、产前超声和遗传咨询，有助于染色体微缺失 / 微重复的产前诊断，为临床医生提供了更全面、准确的诊断依据，也为遗传咨询和生育指导提供了重要参考，让更多家庭在面对类似情况时能够做出更科学的决策。然而，该研究也存在一定的局限性，如样本量较小、对致病机制的研究不够深入、未充分考虑非编码变异和环境因素等，这也为后续研究指明了方向，期待未来有更多的研究能够深入探索这些罕见微重复的奥秘，为人类健康事业做出更大的贡献。