老造血干细胞可重塑年轻且高响应的 B 细胞系统：对蛋白疫苗接种的意义

《Immunity & Ageing》：Old hematopoietic stem cells retain competence to reconstitute a youthful B cell system that is highly responsive to protein-based vaccination

为探究衰老相关的 B 细胞系统重塑对疫苗反应的影响，研究人员通过将年轻（2 - 3 个月）和年老（20 - 24 个月）的造血干细胞（HSCs）移植到 T 和 B 细胞缺陷的年轻 RAG1-/-小鼠中，再进行蛋白疫苗接种。结果发现老 HSCs 能在年轻环境中重建功能类似年轻的 B 细胞系统，这为改善老年人疫苗效果提供新方向。

　　随着年龄增长，人体免疫系统逐渐衰老，这一现象在老年人的 B 细胞和 T 细胞反应中表现得尤为明显，特别是对新接触的抗原，他们的反应普遍比年轻人弱。在免疫衰老的过程中，B 细胞功能出现缺陷，影响了对外来抗原的呈递，进而降低了 T 细胞依赖的抗体反应。从 SARS-CoV-2 大流行以及季节性流感感染的数据来看，老年人接种疫苗后的抗体滴度较低，且下降速度更快。目前，提高老年人疫苗效力的策略有限，因此，深入研究衰老相关的免疫系统变化对疫苗反应的影响至关重要。

德国乌尔姆大学（University of Ulm）的研究人员开展了一项研究，旨在探究衰老相关的 B 细胞系统重塑对疫苗反应的影响。研究人员将免疫功能正常的年轻（2 - 3 个月）CD45.1 供体小鼠的造血干细胞（DY-HSC）和年老（20 - 24 个月）供体小鼠的造血干细胞（DO-HSC），移植到 T 和 B 细胞缺陷的年轻 CD45.2⁺RAG1^-/-小鼠体内，随后进行基于蛋白质的疫苗接种。研究结果发表在《Immunity & Ageing》杂志上。

在研究中，研究人员使用了多种关键技术方法。首先，通过流式细胞术（FCM）对不同类型的 B 细胞进行表征，分析细胞表面标志物，以此确定 B 细胞的种类和数量。其次，利用定量 ELISA 测定 S 特异性 IgG 抗体滴度，评估疫苗接种后抗体的产生水平。另外，采用假病毒中和试验检测抗体的中和活性，判断疫苗诱导的抗体对病毒的中和能力。

研究结果主要分为以下几个方面：

1. B 细胞亚群的重建：研究发现，在相同的年轻 RAG1^-/-小鼠环境中，与 DY-HSC 相比，DO-HSC 重建的 CD19⁺B 细胞和 CD45.1⁺细胞数量较少。不过，在年轻骨髓（BM）中，供体来源的 HSCs 植入情况相似。进一步分析发现，无论是 DY-HSC 还是 DO-HSC 宿主，都产生了极低水平的抗原经验记忆 B 细胞或年龄相关 B 细胞（ABC），这表明年轻和年老 HSCs 重建的未受挑战的 B 细胞系统非常相似。
2. 疫苗诱导的抗体反应：用重组 SARS-CoV-2 S 疫苗（NVX-CoV2373）接种后，年老小鼠产生的 IgG⁺S 抗体滴度和假病毒中和活性均低于年轻小鼠。然而，在 DO-HSC 和 DY-HSC 宿主中，疫苗诱导产生的 IgG⁺S 抗体滴度非常相似，且 DO-HSC 宿主的假病毒中和活性甚至比 DY-HSC 宿主更强。这说明老 HSCs 在年轻环境中，能够重建一个年轻且功能性的 B 细胞系统，在接种疫苗后可有效引发抗原特异性 IgG 抗体反应。

研究结论和讨论部分指出，老 HSCs 和 DY-HSCs 在年轻受体 BM 中的建立程度相似，DO-HSC 移植动物中 CD19⁺B 细胞重建减少与老 HSCs 直接相关。老 HSCs 保留了重建年轻且功能性 B 细胞系统的能力，至少在年轻的移植环境中是如此。这表明影响老年 B 细胞系统组成和功能的主要是年龄相关因素，而非 HSCs 本身。

该研究的重要意义在于，为理解衰老相关的 B 细胞系统变化提供了新的视角，为改善老年人疫苗效果提供了理论依据。这一研究成果提示，或许可以通过调整与年龄相关的因素，来优化老年人的疫苗接种策略，提高疫苗的效力，从而增强老年人对病原体的抵抗力，减少感染性疾病的发生。