《Diabetologia》：Clinical use of polygenic scores in type 2 diabetes: challenges and possibilities
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这篇综述聚焦 2 型糖尿病（T2D）多基因评分（PGS）。探讨其在 T2D 预测、筛查、风险分层及药物反应预测中的作用，分析不同种族应用的差异与挑战，指出当前 PGS 临床应用受限，但未来在疾病分层和机制研究方面潜力巨大。
2 型糖尿病与多基因评分概述
2 型糖尿病（Type 2 diabetes，T2D）是全球常见疾病，其诊断主要依据慢性高血糖并排除其他特定病因。T2D 表现多样，受生活方式和遗传因素共同影响，虽已发现超 1200 个相关遗传变异，但单个变异临床预测价值低。多基因评分（Polygenic score，PGS）通过整合多个变异效应评估个体遗传疾病风险，在 T2D 研究中备受关注。
PGS 在 2 型糖尿病预测和筛查中的应用
为早期发现 T2D，已开发多种风险计算器，常用指标包括年龄、性别、BMI 等传统风险因素。PGS 在 T2D 预测中的表现不一。与传统风险预测模型相比，基于 44 项全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）汇总统计的 metaPGS，在预测 10 年 T2D 风险时，C 指数高于多数传统风险因素，但仍低于 BMI 和 HbA1c 。在年轻个体和非肥胖人群中，PGS 优势明显，可在传统风险因素显现前预测风险。不同 BMI 人群中，PGS 均能揭示 T2D 风险差异，正常体重人群中遗传风险影响更显著。
PGS 在预测 2 型糖尿病共病中的作用
T2D 的主要负担源于血管共病，现有基于临床因素的风险计算器预测能力有限。PGS 在共病预测方面有一定潜力，如肾病 PGS 可早期分层风险。T2D-PGS 与视网膜病变、肾病等多种共病风险相关，但针对糖尿病共病的 PGS 研究较少。在不同种族人群中，PGS 对共病的预测能力存在差异，且临床应用面临挑战。
PGS 预测降糖药物反应的研究
预测个体对降糖药物反应具有重要临床意义，但相关数据有限。目前研究多基于已知 T2D 及相关性状位点。二甲双胍是常用降糖药，但部分患者疗效不佳。研究发现，空腹血糖的全球扩展多基因评分（gePS）高的个体对二甲双胍的血糖反应降低；而 2 型糖尿病限制显著性多基因评分（rsPS）高的个体对磺脲类药物反应更好。此外，GLP1R、DPP4 等基因变异与相应药物反应相关，T2D-PGS 还与胰岛素治疗相关，不同种族药物反应存在差异，需进一步研究。
不同种族中 2 型糖尿病 PGS 的差异
GWAS 多基于欧洲人群，导致 PGS 在其他种族预测疾病风险时存在局限性。近年来，非欧洲人群参与的 T2D GWAS 增加，发现了许多种族特异性位点。如拉丁美洲个体的 SLC16A11 和 SLC16A13 位点、亚洲印度个体的 TMEM163 位点等。在不同种族中，添加种族特异性位点可提升 PGS 预测能力，多祖先 PGS 在大样本和多祖先权重下表现更优。同时，考虑罕见变异和多维度数据可增强 T2D 风险预测。
PGS 在不同种族临床应用中的挑战
在不同种族中实施 PGS 面临诸多挑战。非欧洲人群 T2D 遗传背景研究不足，计算多祖先 PGS 的方法复杂且存在经济障碍。不同种族间表型差异显著，如亚洲人群 BMI 较低时 T2D 患病率更高，传统 BMI 肥胖临界值不适用于所有人群。此外，PGS 无法完全考虑早期生活因素、环境因素及其与遗传位点的相互作用，影响其临床应用。
利用 PGS 揭示 2 型糖尿病的异质性
T2D 异质性强，高血糖由多种机制导致。PGS 可通过机器学习将相关变异分组，反映不同生物学途径。如分区多基因评分（pPS）定义了多个与 T2D 相关的生物学途径簇，不同种族中各簇的影响存在差异。临床变量驱动的方法也可对 T2D 进行分类，但不同种族中聚类结果存在差异，且缺乏亚组特异性 PGS。结合遗传学和表型信息的方法可更精准分层，但需扩展到非欧洲人群。
未来展望
尽管目前 PGS 在 T2D 研究中取得一定进展，但仍有许多未知。T2D 遗传力部分未被解释，基因 - 基因、基因 - 环境相互作用机制不明。未来研究需扩大遗传位点发现，尤其是种族特异性位点。结合临床风险因素，PGS 有望识别高风险人群，实现精准干预。随着技术进步，PGS 构建将更具成本效益，但在广泛应用前，需深入了解相关分子机制和临床意义。
