综述：抗逆转录病毒疗法诱导肥胖的微小 RNA 组学

《Functional & Integrative Genomics》：The miRNomics of antiretroviral therapy-induced obesity

这篇综述聚焦抗逆转录病毒疗法（ART）诱导的肥胖问题。阐述了 HIV 及相关疾病、ART 的发展和其导致肥胖的现象，深入探讨了微小 RNA（miRNAs）在调节肥胖基因中的作用，为研究 ART 诱导肥胖的机制及开发新疗法提供了重要参考。

　　

HIV：潜伏在身体里的 “小恶魔”

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种会偷偷潜入人体免疫系统的逆转录病毒，就像一个隐藏在暗处的 “小恶魔” 。它有两种类型，即 HIV - 1 和 HIV - 2，属于慢病毒属，这个家族的病毒都有个 “坏毛病”，那就是能快速变异，还会把自己的遗传物质整合到宿主的染色体里，这样一来，宿主的免疫系统就很难发现并消灭它。

如果不对 HIV 进行治疗，它就会不断破坏人体的免疫细胞，尤其是 CD4⁺ T 细胞（也叫 T4 细胞）。当 CD4⁺ T 细胞的数量下降到一定程度，人体就会进入获得性免疫缺陷综合征（AIDS）阶段。在这个阶段，人体的免疫系统变得非常脆弱，各种机会性感染（OIs）就会趁虚而入，比如结核病、疱疹病毒感染、肺孢子菌肺炎等，还可能出现体重下降、神经认知障碍、消瘦综合征等一系列健康问题 。

HIV 的 “对抗之路”：治疗与肥胖副作用

1987 年，第一种用于治疗 HIV 感染的抗逆转录病毒（ARV）药物齐多夫定（AZT）获批上市，这开启了人类对抗 HIV 的征程。从那以后，越来越多的抗 HIV 药物被研发出来，目前 FDA 已经批准了 33 种 ART 药物，这些药物被分为不同的类别，比如核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）等，它们作用于 HIV 生命周期的不同环节，抑制病毒的复制 。

不过，ART 在帮助患者延长生命的同时，也带来了一些副作用，其中肥胖就是一个较为常见的问题。研究发现，接受 ART 治疗的 HIV 患者中，肥胖的发生率明显增加。比如在一项涉及 14000 多名 HIV 阳性个体的研究中，开始 ART 治疗后，患者的中位体重指数（BMI）总体增加了约 4%，肥胖个体的比例从 9% 上升到了 18% 。这是因为 ART 药物会引起代谢紊乱，导致脂肪堆积、胰岛素抵抗等问题，增加了患心血管疾病、糖尿病等疾病的风险 。

肥胖背后的 “基因密码”

肥胖可不是简单的体重增加，它是一种复杂的疾病，受到多种因素的影响，其中基因起着重要的作用。在肥胖的发生过程中，有许多基因参与其中。例如，巨噬细胞衍生的神经肽 Y（NPY）会影响脂肪代谢，四半 LIM 结构域蛋白 2（FHL2）驱动的 NPY 表达会抑制产热脂肪分解的机制，从而营造出有利于肥胖的环境 。

还有一些基因的变异也与肥胖有关，比如罕见的 MRAP2 变异和某些 POMC 变异，在严重肥胖的巴西成年人队列中就发现了这些变异。转录因子单 minded 1（SIM1）及其突变也与肥胖病史相关 。在 HIV 患者中，基因变异同样会导致肥胖。像脂肪量和肥胖相关（FTO）基因的变异，就与 HIV 阳性个体的脂肪肝疾病有关，而脂肪肝是肥胖的常见症状之一 。

神秘的 “调控精灵”：微小 RNA

微小 RNA（miRNAs）是一类长度约为 22 个核苷酸的非编码 RNA，它们虽然个头小，却在基因表达调控中发挥着巨大的作用，就像一群神秘的 “调控精灵”。miRNAs 来源于动植物和病毒基因组中编码的发夹状前体分子，它们通过与靶信使 RNA（mRNAs）的特定区域结合，来调控基因的表达，可以让 mRNA 降解或者阻止它翻译成蛋白质 。

miRNAs 的生物合成是一个精细调控的过程。首先，基因组中的 miRNA 基因在 RNA 聚合酶 II 的作用下转录生成初级 miRNA（pri - miRNAs），pri - miRNAs 经过微处理器复合物（包含 RNase III 酶 Drosha 和其辅助因子 DGCR8）的加工，形成前体 miRNA（pre - miRNAs）。然后，pre - miRNAs 在 Exportin - 5 的帮助下从细胞核运输到细胞质，在细胞质中，RNase III 酶 Dicer 会将 pre - miRNAs 加工成成熟的 miRNA 双链。通常，其中一条链（引导链）会被整合到 RNA 诱导沉默复合体（RISC）中，去寻找并结合靶 mRNA，另一条链（过客链）则会被降解 。

miRNAs：肥胖与 HIV 相关代谢紊乱的 “预警灯”

越来越多的研究表明，miRNAs 在肥胖和 HIV 相关代谢紊乱中扮演着重要角色，就像是疾病的 “预警灯”。在肥胖方面，一些 miRNAs 的表达水平会发生变化。比如，miR - 129 - 5p 在肥胖患者中过度表达，并且与 BMI 和脂肪百分比等肥胖指标呈正相关，它可以通过靶向 ATG7 相关的自噬信号网络，调节白色和棕色脂肪的生成 。

miR - 33 则在胆固醇逆向转运、脂肪酸氧化、极低密度脂蛋白（VLDL）分泌和葡萄糖代谢等过程中发挥调控作用，抑制肝 miR - 33 可能有助于减轻肥胖引起的肝纤维化，促进肝脏再生 。miR - 29a 的过度表达会抑制 PPARδ 的表达，进而降低 PGC - 1α 水平，影响胰岛素依赖的葡萄糖摄取和 ATP 生成，导致骨骼肌胰岛素抵抗，引发代谢疾病 。

在 HIV 相关代谢紊乱方面，miRNAs 也展现出了潜在的诊断价值。在 HIV - 1 感染患者的血清或外周血单核细胞中，一些 miRNAs 可以影响感染的进展，比如一组与炎症和氧化应激代谢物标记相关的 miRNAs（miR - 27b - 3p、miR - 21 - 5p 等）在 HIV 阳性患者的血浆细胞外囊泡中含量增加 。还有研究发现，miR - 20a - 3p 的升高或 miR - 186 和 miR - 324 - 5p 的降低，可能会导致 Ltbp2 的下调，从而影响脂肪细胞的分化、Lamin C 的表达和炎症反应，参与 HIV 相关脂肪营养不良和代谢紊乱的发展 。

miRNAs 在 ART 诱导肥胖中的 “神秘面纱”

虽然 miRNAs 在肥胖和 HIV 相关疾病中的作用逐渐被揭示，但它们在 ART 诱导肥胖中的具体机制还不太清楚。目前的研究发现，ART 药物可能会诱导一些 miRNAs 的表达变化，这些变化可能会影响脂肪代谢、胰岛素抵抗等与肥胖相关的过程 。

基于已有的研究数据，研究人员提出了一个模型来解释这些 miRNAs 可能如何诱导肥胖。例如，miR - 214 - 5p、miR - 15b - 5p 等 miRNAs 可能通过调节与脂质代谢、脂肪积累、前脂肪细胞增殖等相关的靶基因，促进肥胖的发生 。不过，这个模型还需要进一步的研究来验证。

未来，研究人员计划通过对接受不同 ART 治疗方案的 HIV 患者进行 miRNA 测序研究，确定 miRNA 谱图，找出能够改变体重增加途径的潜在 miRNAs 及其靶基因。这些基础研究的成果有望用于开发早期 miRNA 生物标志物和基于 miRNA 的疗法，帮助诊断和治疗 ART 诱导的肥胖 。

研究展望：探索 miRNAs 的无限可能

目前，针对 miRNAs 的研究还处于早期阶段，但已经展现出了巨大的潜力。以寡核苷酸疗法为例，它可以通过使用 miRNA 模拟物、抑制剂或 miRNA 前体来调节体内 miRNA 的水平，从而调控与疾病相关的基因表达 。

不过，这种技术还面临一些挑战，比如 miRNA 的稳定性和药物递送问题。目前有一些临床试验正在探索寡核苷酸疗法在治疗病毒感染和癌症等疾病方面的效果，虽然还没有取得理想的成果，但研究人员一直在努力改进 。

另外，研究 miRNA 多态性与 ART 和肥胖之间的关系也非常重要。基因多态性可能会影响 miRNA 的表达、成熟或与 mRNA 的识别，进而影响 HIV 患者对 ART 的反应和疾病的进展 。未来，深入研究这些关系，可能会帮助我们更好地理解 miRNA 在 ART 诱导肥胖中的生物学机制，为开发更有效的治疗方案提供新的思路 。

总之，抗逆转录病毒疗法诱导的肥胖问题是一个复杂的医学难题，而微小 RNA 作为其中的关键调节因子，为我们探索疾病机制和开发新疗法提供了新的方向。随着研究的不断深入，相信我们能够更好地理解和应对这一问题，为 HIV 患者带来更健康的未来 。