综述：孤儿G蛋白偶联受体GPR88在中枢神经系统疾病中的意义解析

《Molecular Neurobiology》：Orphan G Protein-Coupled Receptor GPR88: Mapping Its Significance in Central Nervous System Disorders

本文系统综述了孤儿G蛋白偶联受体（oGPCR）GPR88在中枢神经系统（CNS）疾病中的调控机制与治疗潜力。作为GPCR超家族中尚未完全解析的成员，GPR88通过参与认知（cognition）、情绪（emotion）和运动控制（motor control）等神经环路，成为神经精神疾病（如精神分裂症、成瘾行为）和神经退行性疾病的新型靶点。文章整合现有证据，为开发靶向GPR88的精准治疗策略提供理论框架。

　　

??GPR88的生物学特性与表达谱??
作为A类rhodopsin-like GPCR亚家族成员，GPR88在纹状体（striatum）中呈现高表达特征，同时在皮层（cortex）、杏仁核（amygdala）等情绪调控相关脑区也有分布。其独特的N端棕榈酰化位点与跨膜区结构暗示可能通过G_i/o蛋白偶联通路转导信号。值得注意的是，GPR88敲除小鼠模型显示运动协调缺陷和认知灵活性下降，提示其对基底神经节（basal ganglia）环路的功能调控。

??神经精神疾病中的调控网络??
在精神分裂症（schizophrenia）患者死后脑组织中，GPR88 mRNA水平与阴性症状严重度呈负相关。临床前研究表明，GPR88激动剂可逆转MK-801诱导的前脉冲抑制（PPI）缺陷，该现象涉及D₂多巴胺受体与腺苷酸环化酶（AC）的交叉对话。在可卡因成瘾模型中，GPR88通过抑制CREB磷酸化减弱药物奖赏效应，揭示其在成瘾记忆重塑中的关键作用。

??神经退行性病变的潜在干预靶点??
阿尔茨海默病（AD）转基因小鼠显示GPR88表达与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积呈时空共定位。机制研究发现，GPR88激活可增强小胶质细胞（microglia）的Aβ吞噬能力，同时抑制Tau蛋白过度磷酸化。在帕金森病（PD）模型中，GPR88通过调控线粒体自噬（mitophagy）延缓多巴胺能神经元退化，该过程可能涉及PINK1/Parkin通路的上调。

??治疗开发挑战与展望??
尽管2-吡啶甲酰胺类化合物作为GPR88变构调节剂已进入临床前评估，但内源性配体的缺失仍是药物设计的重大障碍。单细胞测序技术揭示GPR88⁺神经元亚群的异质性，为开发细胞类型特异性干预策略提供新思路。未来研究需结合冷冻电镜（cryo-EM）解析受体三维结构，并探索其与神经炎症（neuroinflammation）相关的非经典信号转导途径。