STING-TFEB 通路：溶酶体贮积症中修复溶酶体功能的关键 “密码”

《Molecular Cell》：STING mediates lysosomal quality control and recovery through its proton channel function and TFEB activation in lysosomal storage disorders

为探究溶酶体缺陷如何被检测及功能如何恢复，研究人员以 Galctwi/twi、Ppt1?/?和 Cln7?/?三种溶酶体贮积症（LSDs）小鼠模型为研究对象。发现 STING 可调节小胶质细胞中溶酶体基因表达，激活 TFEB 促进溶酶体修复，为 LSDs 治疗提供新思路。

　　溶酶体是维持细胞内环境稳定的重要细胞器。溶酶体功能缺陷与溶酶体贮积症（LSDs）等疾病相关。目前，溶酶体缺陷的检测机制及功能恢复方式仍未完全明晰。研究表明，在 Galc^twi/twi、Ppt1^?/?和 Cln7^?/?这三种不同的 LSD 小鼠模型中，STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激蛋白）介导了神经炎症基因特征。对 Galc^twi/twi小鼠脑组织进行转录组分析发现，STING 还可调节由转录因子 EB（TFEB）调控的溶酶体基因表达。免疫组织化学和单核 RNA 测序（snRNA-seq）分析显示，STING 可调控小胶质细胞中的溶酶体基因表达。从机制上讲，STING 激活会促使 TFEB 去磷酸化、核转位，并促进溶酶体基因表达。这一过程依赖 STING 的质子通道功能、V-ATPase-ATG5-ATG8 级联反应，且与免疫信号无关。此外，STING-TFEB 轴有助于溶酶体修复。综上，研究数据表明 STING-TFEB 是一种应对溶酶体功能障碍的溶酶体质量控制机制。