刺山柑通过调节 MAPK 信号通路抑制系统性硬化症中肌成纤维细胞增殖与纤维化：探寻治疗 SSc-ILD 新希望

《Molecular & Cellular Toxicology》：Capparis spinosa inhibits proliferation and fibrosis of myofibroblasts in systemic sclerosis through modulation of MAPK signaling

为解决系统性硬化症相关间质性肺疾病（SSc-ILD）现有治疗效果不佳、毒性高的问题，研究人员开展了刺山柑（Capparis spinosa）对 SSc-ILD 作用及机制的研究。结果发现刺山柑可抑制肌成纤维细胞增殖与纤维化，这为治疗 SSc-ILD 提供了新方向。

　　背景：间质性肺疾病（ILD）是系统性硬化症（SSc）的主要致死原因，当前治疗方法疗效欠佳或毒性较高。因此，寻找对 SSc-ILD 疗效显著且副作用小的药物在临床上意义重大。目的：本研究旨在探究刺山柑（Capparis spinosa）对 SSc-ILD 的作用及机制。方法：给小鼠注射博来霉素建立 SSc-ILD 模型。建模 28 天后，进行苏木精 - 伊红（HE）和 Masson 染色观察皮肤和肺组织的病理变化，检测皮肤和肺组织的羟脯氨酸（HYP）含量，采用免疫组织化学法检测肺组织中转化生长因子 -β1（TGF-β1）和 α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测小鼠血清和支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）和白细胞介素 - 1β（IL-1β）的含量。用转化生长因子 -β1（TGF-β1）诱导小鼠成纤维细胞系 NIH3T3 建立细胞模型。通过 MTT 法和集落形成试验检测细胞增殖，划痕试验检测细胞迁移，蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测 α-SMA、Ⅰ 型胶原蛋白（Collagen I）、纤连蛋白（fibronectin）以及与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相关的蛋白。结果：在 SSc-ILD 小鼠模型中，刺山柑呈现出显著的剂量依赖性改善，可缓解全身炎症反应、减轻皮肤组织纤维化以及肺组织的炎症和纤维化。在 TGF-β1 诱导的 NIH3T3 细胞中，刺山柑干预能以浓度依赖的方式有效抑制细胞过度增殖、迁移和纤维化。刺山柑在体内和体外均能抑制 MAPK 的磷酸化。MAPK 通路抑制剂（SP600125）模拟了刺山柑的抑制作用，而 MAPK 通路激动剂（茴香霉素，Anisomycin）则阻断了刺山柑对 TGF-β1 诱导的肌成纤维细胞过度增殖、迁移和纤维化的抑制作用。结论：刺山柑通过调节 MAPK 通路抑制 SSc-ILD 中肌成纤维细胞的增殖和纤维化。