氟化钠通过 PIEZO1 激活铁死亡通路促进近视发展，靶向 PIEZO1 为近视治疗带来新希望

《Cell Biology and Toxicology》：Sodium fluoride promotes myopia progression via the activation of the ferroptosis pathway by PIEZO1 and pharmacological targeting PIEZO1 represents an innovative approach for myopia treatment

为探究氟化钠（NaF）对近视的影响及潜在机制，复旦大学附属中山医院等机构的研究人员开展了相关研究。结果表明，NaF 可通过 PIEZO1 激活铁死亡通路促进近视进展，而抑制 PIEZO1 表达能延缓近视发展，该研究为近视治疗提供了新的药物靶点。

　　近视，这个困扰着无数人的视力问题，如今已成为全球瞩目的公共健康难题。据预测，到 2050 年，全球近一半人口都将受其影响。传统观念认为，遗传和近距离用眼是导致近视的主要因素，但近年来研究发现，环境污染物也在其中扮演着重要角色。像工业生产产生的含氟化合物等污染物，不仅具有全身毒性，还对眼睛有特殊的亲和性，它们能引发氧化应激反应，干扰眼部发育信号通路，极有可能是近视发生发展的 “幕后推手”。

氟化钠（NaF）作为一种应用广泛的无机化合物，在预防龋齿方面发挥着积极作用，但它在工业领域的大量使用却造成了大气氟污染。已有研究证实，长期接触氟化物会对多个器官产生毒性，而且氟化物还能突破血 - 视网膜屏障（BRB），直接影响视网膜的稳态。虽然目前尚无直接证据表明 NaF 与近视发病存在关联，但类似的颗粒物（PM2.5）和气态污染物已被证实可通过影响视网膜导致眼轴变长，进而促进近视发展。基于此，研究人员推测，眼部接触的 NaF 可能会转移到眼后组织，干扰视网膜信号通路，加速近视的形成。为了验证这一假设，复旦大学附属中山医院等机构的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《Cell Biology and Toxicology》上，为近视的防治提供了新的思路和方向。

研究人员在本次研究中主要运用了以下几种关键技术方法：一是动物实验，选用 4 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠，随机分组后分别进行不同处理，测量其屈光状态和眼轴长度；二是细胞实验，培养 661W 光感受器细胞系，用不同浓度 NaF 和黄芩苷处理细胞；三是蛋白质组学分析，对小鼠视网膜组织进行蛋白质提取、鉴定和定量，筛选差异表达蛋白；四是 Western blotting 和免疫荧光技术，检测相关蛋白表达；五是 qPCR 技术，检测基因表达水平；六是分子对接建模和 CETSA 实验，探究黄芩苷与 PIEZO1 的关系。

下面来看看具体的研究结果：

1. 氟化钠促进近视进展：研究人员将 4 周龄小鼠分为对照组、生理盐水处理组和氟化钠处理组。给小鼠眼部滴注 80mg/mL 的 NaF 溶液，每天 3 次，每次 10μL，持续 4 周。结果发现，与对照组相比，氟化钠处理组小鼠的屈光状态向近视方向偏移，眼轴长度增加，这表明氟化钠能够促进近视进展。
2. 氟化钠激活铁死亡通路：对生理盐水处理组和氟化钠处理组小鼠的视网膜组织进行蛋白质组学分析，研究人员发现大量差异蛋白富集在铁死亡通路。进一步检测发现，氟化钠处理组小鼠视网膜组织中谷胱甘肽（GSH）含量降低，丙二醛（MDA）含量增加，谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）表达减少，环氧化酶 2（COX2）表达增加，同时 661W 细胞内活性氧（ROS）积累增多，细胞活力下降。这些结果表明，氟化钠在促进近视的过程中激活了铁死亡通路。
3. 氟化钠促进 PIEZO1 表达：通过对铁死亡通路中蛋白的富集分析，研究人员发现 PIEZO1 在氟化钠诱导的铁死亡中具有重要作用。实验显示，氟化钠处理后，小鼠视网膜组织和 661W 细胞中 PIEZO1 的 mRNA 和蛋白表达水平均显著上调，且呈剂量依赖性，这说明氟化钠能够促进 PIEZO1 的表达。
4. 氟化钠通过 PIEZO1 激活铁死亡通路促进近视进展：向小鼠玻璃体腔注射 PIEZO1 抑制剂 GsMTx4 后，与对照组相比，小鼠近视进展得到抑制，眼轴长度增长变缓；而使用 PIEZO1 激活剂 Yoda1 则会加剧近视进展。同时，给小鼠使用 GsMTx4 后，视网膜组织中 PIEZO1、COX2 表达下降，GPX4 表达增加，GSH 含量升高，MDA 含量降低。这些结果表明，氟化钠通过 PIEZO1 激活铁死亡通路，进而促进近视进展。
5. PIEZO1 是黄芩苷的药物靶点：研究人员通过文献调研发现黄芩苷可能影响铁死亡通路，进而推测 PIEZO1 是黄芩苷的药物靶点。分子对接建模显示 PIEZO1 能与黄芩苷结合，CETSA 实验表明黄芩苷可降低 PIEZO1 蛋白的降解速率，且黄芩苷处理小鼠和 661W 细胞后，PIEZO1 的 mRNA 和蛋白表达水平均下降，这证实了 PIEZO1 是黄芩苷的潜在靶点，且黄芩苷能抑制 PIEZO1 表达。
6. 黄芩苷通过 PIEZO1 抑制近视进展：给小鼠形态剥夺性近视模型分别给予生理盐水和黄芩苷处理，结果显示黄芩苷组小鼠屈光状态向正视方向转变，眼轴长度缩短，表明黄芩苷能延缓近视进展。与 GsMTx4 处理组相比，黄芩苷处理组在抑制近视方面效果更优。同时，黄芩苷能减轻氟化钠诱导的 PIEZO1 上调，缓解氟化钠诱导的近视进展。这说明黄芩苷通过抑制 PIEZO1 表达来抑制氟化钠诱导的近视。

研究结论和讨论部分指出，铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，在维持组织稳态和预防疾病方面具有重要意义，其在眼科疾病中的研究也逐渐受到关注。本研究发现氟化钠通过 PIEZO1 激活铁死亡通路促进近视进展，而抑制 PIEZO1 表达能延缓近视发展。此外，PIEZO1 是黄芩苷的直接靶点，黄芩苷可通过抑制 PIEZO1 表达延缓近视进展。这一研究结果表明 PIEZO1 可能是近视治疗的新药物靶点，为近视的临床治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗方向。未来，有望基于这些发现开发出更有效的近视治疗方法，为广大近视患者带来福音。