综述：成人苯丙酮尿症（PKU）与心血管系统的关系 —— 机制与风险解析

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：The relationship between adult phenylketonuria and the cardiovascular system - insights into mechanisms and risks

这篇综述聚焦成人苯丙酮尿症（PKU）与心血管系统。通过梳理文献，探讨 PKU 患者心血管并发症风险、特定心血管表型及潜在机制，发现患者心血管并发症风险可能增加，相关机制存在争议，为后续研究和临床管理提供参考。

　　

一、引言

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU，OMIM 261600）是一种先天性代谢疾病，在欧洲发病率为 1:24000 活产儿。它主要由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因的致病变异引起，少数情况下，四氢生物蝶呤（BH₄）代谢或 DNAJC12 基因突变也可导致高苯丙氨酸血症（HPA）。PAH 功能异常会使苯丙氨酸（Phe）在体内蓄积，引发小头畸形、癫痫、行为问题和智力障碍等。

过去 60 年，新生儿筛查让 PKU 患儿能尽早采用低苯丙氨酸饮食，实现正常生长发育。但随着年龄增长，患者对饮食的依从性下降。以往对成人 PKU 的关注多集中在神经认知和精神并发症上，近年来，心血管（CV）并发症开始受到关注。鉴于心血管疾病发病率随年龄上升，且首批经新生儿筛查的 PKU 患者已接近 60 岁，研究 PKU 患者的心血管风险意义重大。本综述旨在收集和讨论相关文献，分析 PKU 患者心血管并发症的传统风险、潜在心血管表型、非传统风险及相关机制。

二、成人 PKU 患者心血管风险是否增加？

心血管疾病的主要传统风险因素包括年龄、性别、肥胖、吸烟、久坐、原发性高血压、糖尿病、血脂异常和家族心血管疾病史等，不同种族的某些心血管风险因素患病率存在差异。

研究通过分析健康保险数据发现，PKU 患者中多种心血管疾病共病的患病率显著高于健康对照组。例如，德国研究对比了 377 名早期治疗的成人 PKU 患者和 3770 名匹配对照，发现 PKU 患者中原发性高血压、血脂异常、超重 / 肥胖、慢性缺血性心脏病和糖尿病的患病率更高；美国和法国的研究也得出类似结论，且法国研究显示早期诊断的成人 PKU 患者缺血性心脏病事件患病率为 0%。这些结果表明，高苯丙氨酸血症可能与心血管并发症风险增加有关，而不遵守低苯丙氨酸饮食可能是潜在原因之一。未来需对比晚期诊断患者、依从和不依从的早期治疗患者与对照组，以进一步验证这些假设。

三、PKU 是否存在特定的心血管表型？

目前直接研究 PKU 患者心血管特征的研究较少。有研究发现，年轻成人 PKU 患者存在心脏壁变薄、左心室扩张和左心室射血分数降低的情况，这可能是扩张型心肌病的早期表现，且这些变化与血 Phe 水平升高有关。还有研究表明，PKU 患者动脉僵硬度增加，静息心率、收缩压和舒张压升高，但也有研究未发现心血管损害与血 Phe 水平的相关性。这些差异可能是由于研究方法不同。

此外，非 PKU 研究显示，Phe 代谢改变在心脏衰老中起重要作用，据此推测 PKU 患者心脏组织衰老可能加速，尤其是在代谢控制不佳的情况下。不过，目前关于 PKU 是否存在特定心血管表型，还需更多研究加以证实。

四、PKU 心血管并发症的潜在机制有哪些？

1. 炎症：炎症在动脉粥样硬化和心血管疾病的发生发展中起重要作用，但在 PKU 患者中的研究较少。部分研究检测了 PKU 患者的炎症指标，结果却相互矛盾。例如，一些研究发现 PKU 患者 C 反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白 A（SAA）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6 等炎症因子水平升高，而另一些研究则未发现患者与对照组存在差异。这些矛盾结果可能与患者 BMI、诊断时间、样本量等因素有关。此外，色氨酸（Trp）代谢途径中的犬尿氨酸变化与炎症有关，深入研究犬尿氨酸在成人 PKU 患者中的情况，可能有助于了解炎症与 PKU 的关系。
2. 肠道菌群：PKU 患者的低苯丙氨酸饮食会影响肠道菌群。研究发现，PKU 患者肠道菌群多样性改变，有益菌如粪杆菌属减少，可能导致促炎的生态失调，但这一假设还需更多大样本、包含代谢和营养史的研究来证实。此外，一种低苯丙氨酸肽（GMP-MF）具有益生元和抗炎作用，动物实验显示其可降低炎症因子水平，但在成人 PKU 患者中的效果还需进一步验证。
3. 蛋氨酸和精氨酸代谢：高同型半胱氨酸血症被认为是心血管疾病的危险因素。PKU 患者因获取天然蛋白质来源受限，可能存在维生素 B 族缺乏，影响蛋氨酸代谢，导致同型半胱氨酸（Hcy）积累。不过，目前关于 PKU 患者 Hcy 水平的研究结果不一致，且多集中在儿童和青少年，成人研究较少，需要更多大样本研究来明确。蛋氨酸代谢与精氨酸代谢密切相关，精氨酸参与一氧化氮（NO）合成，而 PKU 患者中不对称二甲基精氨酸（ADMA）减少，可能导致一氧化氮合酶（NOS）抑制功能失调，影响心血管稳态，引发心脏和血管功能异常。
4. 线粒体功能障碍和氧化应激：PKU 患者的特殊饮食可能导致抗氧化剂摄入不足或不遵守饮食规定引发 HPA，从而产生氧化应激。Phe 及其代谢产物会影响线粒体功能和自由基生成，HPA 还会下调抗氧化相关基因。例如，苯丙酮酸会抑制葡萄糖 6 - 磷酸脱氢酶，影响能量和抗氧化代谢。心肌细胞对能量需求高，易受线粒体功能障碍影响，可能导致心脏发病。此外，HPA 还可能导致 DNA 损伤，补充抗氧化剂如 L - 肉碱可部分减轻氧化应激，但 PKU 患者中 L - 肉碱缺乏，且可能存在泛醌 10 缺乏，这些都与心血管疾病风险增加有关。
5. 血脂异常：低苯丙氨酸饮食可能导致 PKU 患者血脂异常，但目前关于成人 PKU 患者血脂情况的研究结果不一致。部分研究发现 PKU 患者存在脂蛋白谱改变，如总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - c）和甘油三酯（TG）水平变化，但也有研究结果相反。这些差异可能与患者 BMI、使用的蛋白质替代品等因素有关。研究还发现，使用 GMP 治疗六个月后，LDL - c 降低，可能具有心脏保护作用，但还需更多研究证实。
6. 肾脏功能：肾脏损伤或慢性肾病会增加心脏病风险，原发性高血压与心血管疾病密切相关。研究发现，长期摄入氨基酸混合物（AA - MF）会增加 PKU 患者肾脏负担，导致肾小球滤过率下降，影响肾脏功能，高苯丙氨酸血症对肾脏功能的损害可能更大。不过，目前 PKU 患者的肾脏功能仍在参考范围内。一种替代物 GMP - MF 可能对肾脏功能有益，但相关研究结果不一，还需进一步研究。同时，欧洲参考中心的调查显示，PKU 患者的肾脏功能监测不足，存在肾脏并发症风险，进而可能增加心血管并发症风险。

五、结论

综合来看，现有研究表明成人 PKU 患者心血管并发症风险可能增加，氧化应激与心血管风险的关系较为明确，但炎症、血脂异常、肾脏损伤等方面的研究结果存在争议。未来需要进一步研究这些潜在机制，测量不对称二甲基精氨酸、同型半胱氨酸和犬尿氨酸（喹啉酸）等心血管风险相关生物标志物。目前关于成人 PKU 患者的研究有限，需要更多研究评估这一年龄段患者的心血管并发症，加强随访和心血管疾病预防。