InflaMix 模型：预测非霍奇金淋巴瘤 CAR-T 治疗结局的炎症生物标志物新利器

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗中，疾病进展是一大挑战。为解决这一问题，研究人员开展了 InflaMix 模型相关研究。结果显示，InflaMix 可识别与 CAR-T 治疗失败高风险相关的炎症特征，该研究成果发表在《Nature Medicine》上，为 NHL 患者的 CAR-T 治疗提供了新的思路和方法。

　　

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤。近年来，嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法给 NHL 的治疗带来了新希望，显著改善了患者的总生存期（Overall survival，OS）、无事件生存期和无进展生存期（Progression-free survival，PFS） 。然而，CAR-T 治疗失败仍是临床面临的严峻挑战，超过 50% 的大 B 细胞淋巴瘤（Large B cell lymphoma，LBCL）患者在接受 CAR-T 治疗后的 6 个月内会出现疾病复发或进展，且这类患者的中位 OS 仅为 6 个月。同时，CAR-T 治疗还伴随着细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）、神经毒性、感染并发症等多种不良反应。因此，临床上迫切需要一种能够在不同决策点预测 CAR-T 治疗失败风险的工具。

为了应对这些问题，来自美国 Memorial Sloan Kettering Cancer Center、以色列 Chaim Sheba Medical Center 等多个研究机构的研究人员开展了一项重要研究。他们开发了 InflaMix（INFLAmmation MIXture Model，炎症混合模型），这是一种无监督的定量模型，整合了 14 项 CAR-T 输注前的实验室和细胞因子指标，用于捕捉炎症和终末器官功能。该研究成果发表在《Nature Medicine》上，为 NHL 患者的 CAR-T 治疗提供了新的思路和方法。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，进行了多中心的回顾性数据收集，涉及多个治疗中心的患者，包括一个推导队列和三个验证队列。通过对患者医疗记录的手动审查，将临床数据录入 REDCap 数据库。其次，对实验室数据进行了标准化和缩放处理，以消除不同机构检测方法的差异。最后，利用 R 统计软件中的 mclust 包生成高斯混合模型，构建 InflaMix 模型 。

研究结果如下：

• 相关实验室数据提供补充信息：研究人员对 149 例接受 CD19 CAR-T 治疗的 LBCL 患者的输注前实验室测量数据进行分析，发现肌酐和 ALT 与炎症标志物无相关性，而炎症指标如 CRP、铁蛋白和 IL-6 等相互关联，并与 LDH 相关，同时与白蛋白和 Hgb 呈负相关。此外，IL-10 与 TBili、ALP 和 TNF 相关，且与白蛋白和 Hgb 呈负相关。这些结果表明，炎症和器官功能的实验室检测提供了部分冗余和正交的信息。

• InflaMix 建立无偏炎症特征：基于 14 项实验室指标构建高斯混合模型，研究人员确定了两个不同的患者群体，即 “炎症” 簇和 “非炎症” 簇。炎症簇中炎症标志物和细胞因子水平较高，且原发性难治性疾病的患者比例更高，疾病负担也更高。在多变量回归模型中，炎症簇的患者更难达到完全缓解（Complete response，CR），PFS 和 OS 更短 。

• InflaMix 在数据缺失时保持可靠聚类：即使存在数据缺失，InflaMix 的聚类结果依然可靠。研究人员通过模拟缺失数据和使用最少的 6 个核心实验室特征（白蛋白、Hgb、AST、ALP、CRP 和 LDH）进行评估，发现 InflaMix 的聚类与使用完整实验室数据的聚类高度一致 。

• InflaMix 聚类是稳健的 CAR-T 治疗前属性：通过在多个自举重采样群体中构建变体高斯混合模型，研究人员验证了 InflaMix 聚类的稳健性。结果显示，炎症聚类具有高度可重复性，即使存在缺失信息的实验室成分，InflaMix 聚类分配依然稳健，且可以使用 6 个广泛可用的实验室测量值可靠地实施。

• InflaMix 在不同中心可重复分层风险：在两个独立的 LBCL 验证队列中，炎症簇的分配与疾病缓解和生存概率降低相关。调整基线 MTV 后，炎症簇的分配仍然与 CAR-T 治疗失败的风险增加显著相关，表明肿瘤负担和全身炎症是 CAR-T 治疗失败的独立风险因素 。

• InflaMix 具有预测性并改善临床决策：InflaMix-informed 预测模型在预测 PFS 方面优于其他模型，在临床决策中提供了更大的净效益。其优势源于混合建模方法和使用非常规细胞因子进行模型开发 。

• InflaMix 聚类在 MCL 和 FL 中分层风险：在 MCL 和 FL 患者中，炎症簇的分配与较低的 CR 率和较短的 PFS 相关，验证了 InflaMix 作为疾病和产品无关的风险分层模型的作用 。

• 简化的六指标检测组合可实现可靠聚类：使用简化的 6 个实验室检测指标（白蛋白、Hgb、AST、ALP、CRP 和 LDH），InflaMix 仍然能够可靠地识别与疾病缓解和生存降低相关的炎症簇，且研究人员开发了在线计算器方便临床应用 。

• InflaMix 簇的转变反映临床结果：研究发现，在 CAR-T 治疗的关键时间点，InflaMix 簇的转变与临床结果的变化相关。从炎症簇转变为非炎症簇的患者，生存和疾病缓解率更好，反之则更差 。

研究结论和讨论部分指出，InflaMix 可重复识别具有输注前炎症特征、预示 CAR-T 治疗失败高风险的患者，且在多个独立队列中验证了其与临床结果的关联。该模型的优势在于其混合建模方法，以及整合了与免疫激活相关的细胞因子和常见检测指标的协方差信息，从而能够更准确地预测临床结果。此外，InflaMix 在数据不完整的情况下仍能保持良好的性能，且可以使用简化的 6 个实验室指标进行评估，便于临床应用。然而，该研究也存在局限性，InflaMix 是基于回顾性单中心队列推导而来，未来需要前瞻性和机制性研究来减少偏差，评估其在风险分层中的实时效用，并确定输注前炎症与不良临床结果之间是否存在因果关系。总体而言，InflaMix 为临床医生提供了一个有价值的工具，有助于在 NHL 患者的 CAR-T 治疗中进行风险分层和临床决策，随着进一步的验证，有望在临床实践和试验设计中发挥重要作用 。