外周 T 细胞淋巴瘤：遗传亚型与肿瘤微环境特征关联预后新发现

《Leukemia》：Discrete genetic subtypes and tumor microenvironment signatures correlate with peripheral T-cell lymphoma outcomes

为解决外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）临床异质性大，缺乏有效分类方法的问题，研究人员开展了对 129 例 PTCL 患者的综合多组学研究。他们识别出三种遗传亚型和三种肿瘤微环境（TME）特征，并发现二者与预后显著相关，为精准治疗提供了依据。

　　外周 T 细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一类较为复杂且棘手的血液系统恶性肿瘤。它的临床表现多种多样，就像一群 “伪装高手”，在不同患者身上展现出不同的症状和发展态势，这给医生们的诊断和治疗带来了极大的挑战。以往，试图通过单一基因改变来预测 PTCL 患者的预后，效果总是差强人意。就好比在一团乱麻中找线头，只抓住一根线，根本无法理清整个局面。为了深入了解 PTCL 的奥秘，探寻更有效的治疗策略，日本筑波大学医院（University of Tsukuba Hospital）等机构的研究人员展开了一项重要研究，相关成果发表在《Leukemia》杂志上。

研究人员为了揭开 PTCL 的神秘面纱，采用了多种关键技术方法。他们收集了 1995 年至 2018 年间 129 例 PTCL 患者的样本（包括 94 例结内 T 滤泡辅助性（T_FH）淋巴瘤（nTFHL）和 35 例外周 T 细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）），进行全外显子测序（Whole exome sequencing，WES）。同时，利用非负矩阵分解（Non-negative matrix factorization，NMF）对基因数据进行分析，还通过 CIBERSORTx 从批量 RNA 测序数据中估计免疫细胞比例，以此来探究肿瘤微环境特征。

研究结果主要从以下几个方面展开：

1. 基因突变、拷贝数变异和结构变异：通过 WES 分析，研究人员发现了许多关键的基因突变。例如，TET₂突变最为常见，在不同亚型中的发生频率差异显著，且截断突变可能对血液系统恶性肿瘤的生长更有利。同时，还识别出一些重要的拷贝数变异（Copy number alteration，CNA），像 CDKN₂A 的缺失与基因表达水平相关。此外，还发现了一些之前未报道的结构变异（Structural variant，SV），如 NFKBIZ 的 3’-UTR 中断，可能激活 NF-κB 通路。
2. 染色体臂水平的拷贝数变异：研究人员识别出 11 种反复出现的染色体臂水平的 CNA，PTCL-NOS 中更常见，而某些染色体的改变在不同亚型中具有特异性，如 5 号和 21 号染色体的增益在血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（Angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）中较为普遍。
3. 驱动基因改变的互斥性和共发生：对驱动基因改变的分析发现，RHOA 突变与 TP53 突变等存在互斥性，而多个 TET₂突变与 RHOA、IDH₂突变显著共发生。
4. T_FH相关基因突变的克隆结构：通过比较肿瘤和配对骨髓样本中突变的变异等位基因频率（Variant allele frequency，VAF），发现 TET₂突变有三种不同的配置模式，且 TET₂与 RHOA 突变 VAF 比值高的患者预后更差。
5. nTFHL 和 PTCL-NOS 的分子亚型：利用 NMF 聚类分析，研究人员将 PTCL 分为三个遗传亚型（C1、C2 和 C3）。C1 和 C3 有较多 TFH 相关的基因组改变，但 C3 中 5 号和 21 号染色体增益以及一些基因突变的频率更高；C2 具有更高的肿瘤突变负担和染色体臂水平的 CNA，且与之前描述的 GATA3-PTCL 亚型相对应。不同亚型的免疫组化特征也有所不同，C2-AITL 表达的 TFH 标记较少，C3-AITL 似乎更符合经典 AITL 特征。临床特征方面，C2 和 C3 的总生存期比 C1 差，C3-AITL 患者的皮疹和 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平更高。
6. 肿瘤微环境特征：研究人员将肿瘤微环境特征分为 TME1、TME2 和 TME3 三组。TME1 中 B 细胞和 TFH 细胞增多，TME2 中巨噬细胞增多，TME3 中活化肥大细胞增多。C2 中 TME2 特征更常见，C1 中 TME3 特征更常见，且 TME2 与较短的生存期相关。

研究结论和讨论部分指出，该研究通过综合多组学分析，揭示了 PTCL 遗传亚型、肿瘤微环境和临床特征之间的新联系。例如，C3-AITL 中 IDH₂突变和 5 号染色体增益可能导致不良预后；C1 与 TME3 相关，其中肥大细胞增多可能促进血管生成。此外，研究还验证了 PTCL-NOS 中高风险亚组的存在，并发现 C2 和 TME2 之间可能存在重叠。这些发现为 PTCL 的精准治疗策略提供了重要的理论基础，有助于医生更准确地预测患者的预后，制定更个性化的治疗方案，为 PTCL 患者带来新的希望。