赞布替尼治疗宾尼尔综合征的疗效与耐受性：为罕见病治疗带来新希望

《Leukemia》：Zanubrutinib in Bing Neel syndrome: efficacy and tolerability

为解决宾尼尔综合征（BNS）治疗难题，研究人员开展了赞布替尼治疗 BNS 疗效、安全性和耐受性的研究。结果显示赞布替尼治疗反应率高、毒性可接受，这为 BNS 提供了有效且安全的治疗选择，意义重大。

　　在血液肿瘤的研究领域，华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）作为一种较为罕见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，其独特的发病机制和临床特征一直是医学研究的重点之一。在 WM 患者中，约 1% 的患者会出现一种更为棘手的情况 —— 宾尼尔综合征（Bing Neel syndrome，BNS），即淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）细胞侵入中枢神经系统（central nervous system，CNS）。这一病症的临床表现和影像学特征极为多样，主要取决于其在神经系统中的具体位置。

目前，BNS 的治疗面临诸多困境。由于其发病率低，相关的研究数据大多来自回顾性研究，缺乏前瞻性的临床试验支持。而且，许多针对 WM 的标准治疗方案，在治疗 BNS 时效果不佳，因为这些药物难以有效穿过血脑屏障，无法在中枢神经系统达到有效的治疗浓度。传统上，细胞抑制剂，如大剂量甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷或嘌呤类似物，是治疗 BNS 的主要选择，但这些药物往往伴随着较高的毒性，给患者带来沉重的负担。

为了寻找更有效的治疗方法，来自荷兰、英国、澳大利亚和美国 10 家参与中心的研究人员，开展了一项关于赞布替尼（zanubrutinib）治疗 BNS 的研究。赞布替尼作为一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton’s tyrosine kinase inhibitors，BTKi），已被证实对 WM 有良好的治疗效果，且能穿透中枢神经系统，毒性相对较低。此次研究旨在评估赞布替尼治疗 BNS 患者的疗效、安全性和耐受性，这对于改善 BNS 患者的治疗现状具有重要意义，相关研究成果发表在《Leukemia》杂志上。

研究人员开展这项研究主要运用了以下关键技术方法：首先，通过对脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）进行分析（包括细胞学、多参数流式细胞术（multiparametric flow cytometry，MFC）或分子检测）和 / 或脑活检组织学检查，来确诊 BNS 患者。其次，根据临床评估和 MRI 检查结果，对患者的临床反应和放射学反应进行分类；依据脑脊液的细胞学、MFC 和 / 或分子检测结果，对细胞学反应进行分类。同时，收集患者的治疗前后信息，建立样本队列进行研究分析。

下面来详细介绍研究结果：

1. 患者基线特征：研究共纳入 30 例 BNS 患者，其中男性占 77%，BNS 诊断时的平均年龄为 68±8 岁。多数患者（67%）之前接受过 LPL 治疗，40% 的患者接受过 BNS 治疗。在开始赞布替尼治疗时，83% 的患者有神经系统症状，63% 的患者有与 BNS 相符的放射学异常，100% 接受检测的患者脑脊液中检测到 MYD88^L265P突变。
2. 治疗反应：在有神经系统症状的 25 例患者中，92% 的患者临床症状改善，其中 44% 的患者症状完全缓解。在有放射学异常的 19 例患者中，68% 的患者在随访期间进行了重复 MRI 检查，92% 的患者显示放射学改善，31% 的患者完全缓解。在脑脊液阳性的 23 例患者中，65% 的患者进行了重复腰椎穿刺，40% 的患者中枢神经系统受累得到缓解。根据 IWWM-8 BNS 反应标准，在可评估的 22 例患者中，总体反应率为 55%，其中完全反应率为 27%，部分反应率为 27% 。
3. 不良反应：在治疗过程中，47% 的患者出现了任何严重程度的不良事件（adverse events，AE）。23% 的患者出现 2 级 AE，20% 的患者出现≥3 级 AE，包括 3 级浅表性含铁血黄素沉着症、3 级高血压、3 级鳞状细胞癌、3 级纵隔隐球菌感染等。1 例患者出现 4 级发热性中性粒细胞减少症，1 例患者出现原因不明的猝死（5 级 AE 和严重不良事件（serious adverse event，SAE）），1 例患者因初始改善后神经系统进行性恶化死亡。此外，3 例患者因缺乏反应、毒性和预先存在的进行性多灶性白质脑病而停止治疗。

研究结论和讨论部分表明，赞布替尼在初治和既往治疗过的 BNS 患者中均显示出持久的治疗反应，且毒性可接受、耐受性良好。然而，当前的 IWWM-8 BNS 反应标准要求脑脊液中 LPL 细胞阴性才能判定为部分或完全反应，这一标准可能过于严格，因为研究中临床和放射学反应率较高（>90%），但按照该标准的无反应率却达 45%。多数患者虽有良好的临床反应，但脑脊液疾病持续存在，这与系统性 WM 和其他惰性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者的情况相似。因此，研究人员建议调整 BNS 反应标准，使其更好地与 WM 反应标准保持一致。

这项研究为 BNS 的治疗提供了新的思路和有力证据，赞布替尼有望成为 BNS 的有效且安全的治疗选择。尽管研究存在一定局限性，如回顾性研究设计带来的缺失随访评估、潜在选择偏倚和报告偏倚等，但它仍是目前文献中最大的 BNS 患者同质性治疗病例系列，为后续研究和临床实践奠定了重要基础，对改善 BNS 患者的预后具有重要的临床意义。