机械敏感蛋白 PIEZO1 通过糖酵解介导的间充质干细胞 - Th17 细胞串扰调控骨关节炎的机制探秘

《Cell Death & Disease》：Mechanical sensing protein PIEZO1 controls osteoarthritis via glycolysis mediated mesenchymal stem cells-Th17 cells crosstalk

为探究机械负荷与骨代谢关系及骨关节炎（OA）发病机制，研究人员开展 “机械传感蛋白 PIEZO1 对 OA 的调控作用” 研究。结果发现 PIEZO1 通过激活糖酵解促进间充质干细胞（MSCs）与 Th17 细胞串扰，加重 OA。该研究为 OA 治疗提供新靶点，意义重大。

　　在人体的运动过程中，骨头就像忙碌的 “劳动者”，持续承受着机械负荷。正常情况下，适当的负荷对维持骨头的健康平衡至关重要，就如同适量的锻炼能让身体更强壮。然而，一旦机械刺激过度或变成慢性刺激，就如同让 “劳动者” 过度劳累，会引发骨关节炎（OA） 。这是一种常见疾病，会给患者带来严重的疼痛，限制关节的正常功能，就连小小的颞下颌关节（TMJ）也难以幸免。目前，虽然知道异常的机械刺激会引发 OA，但组织和细胞究竟是如何感知机械刺激，进而启动和激活炎症反应，导致骨代谢出现问题的，这一过程的具体机制仍然是个未解之谜。为了揭开这些谜团，来自北京大学口腔医学院等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Cell Death and Disease》上。

研究人员主要采用了 RNA 测序、细胞培养与刺激、基因编辑小鼠模型构建等技术方法。利用这些技术，从多个层面探究机械刺激、PIEZO1、糖酵解以及细胞间相互作用在 OA 发生发展中的作用。

研究结果如下：

• 过度机械刺激导致 TMJOA：研究人员通过建立单侧前牙反合的 TMJOA 模型，发现过度机械刺激会让颞下颌关节髁突表面不再光滑，软骨层变薄，骨小梁密度下降。同时，MSCs 的增殖能力变弱，成骨和软骨分化能力受损，这表明异常机械负荷对骨代谢和 MSCs 的分化潜能有负面影响。
• MSCs 中的机械传感通道 PIEZO1 驱动 TMJOA 发展：研究人员检测多种机械敏感通道后发现，机械加载后 PIEZO1 表达显著增加。通过敲低 PIEZO1 和构建 Wnt1cre; Piezo1^fl/fl小鼠模型实验表明，PIEZO1 在感知机械刺激、调节骨代谢和影响 OA 发病过程中起着重要作用。
• CD4 T 细胞中的 PIEZO1 对 TMJOA 进展并非必需：研究人员构建 CD4cre; Piezo1 小鼠并诱导 TMJOA，结果显示 CD4 T 细胞中的 PIEZO1 缺失并不影响 TMJOA 的发展，也不影响 T 细胞的增殖和极化，这说明 PIEZO1 在 CD4 T 细胞中对 TMJOA 发展没有直接调节作用。
• 机械刺激通过 MIF 促进 MSCs 与 T 细胞的串扰：RNA 测序分析发现，机械刺激后 MSCs 中 IL-17 信号通路富集。实验表明，机械刺激后的 MSCs 能增强 Th17 细胞极化，这一过程与迁移抑制因子（MIF）有关。MIF 不仅能招募 T 细胞，还能促进 Th17 细胞极化，抑制 MIF 能减轻 TMJOA 的骨损伤。
• 机械刺激通过己糖激酶 2（HK2）介导的糖酵解促进 MIF 分泌：RNA 测序分析发现机械刺激后糖酵解途径显著富集。研究表明，机械刺激能增加 MSCs 的乳酸产生和葡萄糖摄取，促进 HK2 介导的糖酵解，进而调控 MSCs 与 Th17 细胞的串扰，敲低 HK2 可抑制相关反应并部分恢复 MSCs 的成骨分化能力。
• 机械刺激通过 PIEZO1-STAT1 信号激活糖酵解：RNA 测序分析显示 JAK/STAT 通路参与糖酵解与骨代谢的相互作用。研究发现，机械刺激通过 PIEZO1 通道引发钙离子内流，激活 STAT1 信号，进而上调 HK2 表达，促进糖酵解和 MIF 释放，抑制 STAT1 可恢复 MSCs 的成骨分化能力。
• 抑制糖酵解可缓解 TMJOA：向动物模型注射糖酵解抑制剂 3-BP 后发现，抑制糖酵解能有效减轻机械加载诱导的骨侵蚀，增加软骨厚度，减少炎症细胞浸润，这表明机械加载通过 PIEZO1/HK2 介导的糖酵解破坏骨重塑。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示 PIEZO1 在机械加载下协调 MSCs 与 Th17 细胞的串扰，调节骨重塑过程。PIEZO1 通过激活 HK2 介导的糖酵解，经 STAT1 信号通路，驱动 OA 中的骨炎症。这一发现为机械应力介导的 OA 调控机制提供了新见解，也为 OA 的预防和治疗提供了潜在的治疗靶点，如针对 PIEZO1、HK2 或相关信号通路的干预措施，有望成为治疗 OA 的新策略，具有重要的理论和临床意义。